Alzheimer: recettori nicotinici nuovo bersaglio terapeutico / Alzheimer's: new therapeutic target nicotinic receptors

Alzheimer: recettori nicotinici nuovo bersaglio terapeutico / Alzheimer's: new therapeutic target nicotinic receptors


Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Joseph Cotellessa



Immagine: rappresentazione spazio recettore nicotinico. Credit: Institut Pasteur
Picture: representation nicotinic receptor space.


Alzheimer: un nuovo bersaglio terapeutico è all’orizzonte: i recettori nicotinici. Diversi studi scientifici hanno indicato che la nicotina può essere utile per la funzione della memoria. Gli scienziati dell’Istituto Pasteur e CNRS hanno cercato di far ulteriore luce sulle proprietà attribuite alla nicotina che è nota per avere un effetto negativo sulla salute, determinando la struttura precisa dei recettori nicotinici nella regione dell’ippocampo del cervello.
Utilizzando modelli murini della malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno identificato lasubunità β2 del recettore nicotinico come un obiettivo che, se bloccato, impedisce la perdita di memoria associata al morbo di Alzheimer.
Questi risultati sono stati pubblicati in Neurobiology of Aging il 12 agosto 2016.
La malattia di Alzheimer è caratterizzata da due tipi di lesioni: placche amiloidi e degenerazione neurofibrillari. Amiloide beta peptide, naturalmente presente nel cervello, si accumula negli anni a causa di fattori genetici e ambientali fino a formare placche amiloidi. Questo accumulo è tossico per le cellule nervose e porta ad una perdita della struttura neuronale nota come la degenerazione “neurofibrillare”, che a sua volta provoca la morte delle cellule nervose.
Con il tempo le placche amiloidi appaiono nel cervello e la perdita di memoria dei pazienti è già considerevole e irreversibile. L’obiettivo della ricerca corrente è quindi rilevare l’ amiloide beta peptide in una fase precedente, quando è ancora solubile, prima che appaiano le placche. In questo studio, gli scienziati dell’ Integrative Neurobiology of Cholinergic Systems Unit (Institut Pasteur / CNRS), diretti da Uwe Maskos, hanno studiato gli effetti tossici di un accumulo di beta-amiloide peptide nell’ippocampo e il ruolo del recettore nicotinico in questa stessa regione del cervello.
I recettori nicotinici si trovano nella membrana cellulare e sono sensibili ai neurotrasmettitori. Si comportano come i pori per la comunicazione tra l’ambiente interno della cellula e il mondo esterno. Questi recettori sono coinvolti in diverse funzioni del sistema nervoso, in particolare nel controllo dei movimenti volontari, memoria, attenzione, sonno, dolore e ansia. La nicotina è un agonista di questi recettori, che significa che può agire su questi obiettivi, invece dell’ acetilcolina.
Nove geni che codificano per  le subunità del recettore nicotinico nell’ippocampo e quattro di queste subunità, sono parte del recettore coinvolto in questo processo (β2, α2, α4 e α5). Gli scienziati stanno lavorando per determinare la composizione esatta di questa pentamero al fine di valutare la sua idoneità come bersaglio farmaceutico su cui possono essere testate molecole terapeutiche.
I ricercatori hanno deciso di concentrarsi in particolare sul ruolo della subunità β2 del recettore nicotinico. A tal fine, hanno creato un modello di topo in cui la subunità β2 è stata inattivata bloccando il gene codificante per essa. Test di memoria eseguiti su questo modello hanno dimostrato che i modelli murini della malattia sono stati protetti dagli effetti tossici della beta amiloide peptide e non hanno sviluppato il deficit cognitivo associato alla malattia di Alzheimer.
Gli scienziati sono stati quindi in grado di dimostrare che la subunità β2 del recettore nicotinico è il bersaglio diretto della beta amiloide peptide ancora solubile.
” Questo nuovo target terapeutico ci permetterà di testare molecole che sono in grado di bloccare la subunità β2. L’obiettivo è quello di trovare una molecola terapeutica che assomiglia alla nicotina, ma non ha gli stessi effetti nocivi (dipendenza, invecchiamento cellulare precoce, aumento della frequenza cardiaca, effetti sul sistema gastroenterico, ecc)” , ha spiegato Uwe Maskos, autore principale dello studio.
Questa ricerca è protetta da brevetto. E’ supportata dall’ Institut Pasteur e CNRS e ha anche ricevuto un finanziamento da BrainTrain European project, the French Foundation for Medical Research, the Greater Paris region and the Gilbert Lagrue foundation.
ENGLISH
Alzheimer's: a new therapeutic target is on the horizon: the nicotinic receptors. Several scientific studies have shown that nicotine may be useful for the function of memory. Scientists from the Pasteur Institute and CNRS have sought to further light on the properties attributed to nicotine which is known to have an adverse effect on health, determining the exact structure of the nicotinic receptors in the hippocampus region of the brain.
Using mouse models of Alzheimer's disease, the researchers identified lasubunità β2 nicotinic receptor as a target, which when blocked, prevent memory loss associated with Alzheimer's disease.

These results were published in Neurobiology of Aging August 12, 2016.

Alzheimer's disease is characterized by two types of lesions: amyloid plaques and neurofibrillary degeneration. Amyloid beta peptide, naturally present in the brain, accumulates over the years due to genetic and environmental factors to form amyloid plaques. This accumulation is toxic to nerve cells and leads to a loss of neuronal structure known as the "neurofibrillary" degeneration, which in turn causes the death of nerve cells.

(See also: Discovery of a protein that relieves the symptoms of Alzheimer 's disease and improves memory).

By the time the amyloid plaques appear in the brain and loss of patient memory it is already considerable and irreversible. The goal of current research is therefore detect the 'amyloid beta peptide in an earlier stage, when it is still soluble, before they appear in the plates. In this study, scientists from the 'Integrative Neurobiology of Cholinergic Systems Unit (Institut Pasteur / CNRS), directed by Uwe Maskos, have studied the toxic effects of a beta-amyloid peptide accumulation in the hippocampus and the role of nicotinic receptor in this the same region of the brain.

The nicotinic receptors are found in the cell membrane and are sensitive to neurotransmitters. They behave as pores for communication between the internal environment of the cell and the outside world. These receptors are involved in different functions of the nervous system, particularly in the control of voluntary movements, memory, attention, sleep, pain and anxiety. Nicotine is an agonist of these receptors, which means that it can act on these goals, instead of 'acetylcholine.

Nine genes coding for the subunits of the nicotinic receptor subunits in the hippocampus and four of these are part of the receptor involved in this process (β2, α2, α4 and α5). Scientists are working to determine the exact composition of this pentamer in order to assess its suitability as a pharmaceutical target on which can be tested therapeutic molecules.

The researchers decided to focus in particular on the role of β2 subunit of the nicotinic receptor. To this end, they have created a mouse model in which the β2 subunit was inactivated by blocking the gene coding for it. Memory tests performed on this model have shown that mouse models of the disease have been protected from the toxic effects of beta amyloid peptide and have not developed the cognitive deficits associated with Alzheimer's disease.

The scientists were then able to show that the β2 subunit of the nicotinic receptor is the direct target of the beta amyloid peptide still soluble.

"This new therapeutic target will allow us to test molecules which are able to block the β2 subunit. The goal is to find a therapeutic molecule that resembles the nicotine but does not have the same harmful effects (addiction, premature aging of cells, increased heart rate, effects on the gastrointestinal system, etc.), "explained Uwe Maskos, lead author of study.

This research is patented. And 'supported by' Institut Pasteur and CNRS and also received funding from Braintrain European project, the French Foundation for Medical Research, the Greater Paris region and the Gilbert Lagrue foundation.
Da:
http://www.medimagazine.it/alzheimer-recettori-nicotinici-bersaglio-terapeutico/


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