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martedì 10 gennaio 2017

Dalle staminali una terapia genica contro i tumori / Stem from a gene therapy against cancer

Dalle staminali una terapia genica contro i tumori / Stem from a gene therapy against cancer


Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Joseph Cotellessa

Macrofago che attacca tre cellule tumorali. Macrophage attacking three cancer cells

Un gruppo di ricercatori dell'Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e dell'Istituto Telethon per la terapia genica (TIGET) è riuscito a intervenire sulle staminali ematopoietiche, da cui hanno origine tutte le cellule del sangue, in modo che i macrofagi che ne derivano producano interferone alfa proprio dove si sta sviluppando un tumore. Il metodo rende quindi possibile sfruttare la potente attività antitumorale della sostanza evitando gli effetti tossici che finora ne hanno ostacolato l'uso clinico.

Trasformare le cellule staminali ematopoietiche (quelle che danno origine a tutte le cellule del sangue) in vere e proprie fabbriche di armamenti contro i tumori: è quanto è riuscito a fare nel modello murino un gruppo di ricercatori dell'Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e dell'Istituto Telethon per la terapia genica (TIGET) coordinato da Luigi Naldini e Roberta Mazzieri, che firmano un articolo su "Science Translational Medicine".

Il risultato è stato raggiunto modificando la tecnica di terapia genica già messa a punto dal gruppo di Naldini, che ha consentito di ripristinare una funzione difettosa nei pazienti affetti da due malattie genetiche rare, la leucodistrofia metacromatica e la sindrome di Wiskott-Aldrich. “Nel caso delle malattie genetiche, le cellule staminali ematopoietiche del paziente vengono corrette mediante l’introduzione del gene funzionante con l’uso di vettori virali (lentivirali). Nel nuovo lavoro abbiamo inserito nelle cellule staminali, con lo stesso metodo, un gene che svolge attività antitumorale nella loro progenie”.

Il gene in questione è quello per l’interferone alfa, una molecola prodotta normalmente dal nostro organismo in risposta a infezioni ma che è in grado di esercitare anche una potente attività antitumorale, il cui uso clinico era però finora ostacolato dalla elevata tossicità, se somministrato come farmaco. 
La nuova tecnica permette invece di indirizzare selettivamente l'interferone alfa contro le cellule tumorali perché la sostanza viene espressa dal gene solamente in una specifica frazione delle cellule del sangue che si differenziano a partire dalle staminali ematopoietiche, 
i monociti/macrofagi, che sono naturalmente “richiamati” nella sede in cui si sta sviluppando un tumore. 

“Una volta nel tumore, l’interferone agisce riprogrammando il microambiente tumorale da una condizione che favorisce la crescita a una condizione ostile.” spiega Mazzieri. “Questo può avvenire grazie a molteplici meccanismi mediati dall’interferone: dall’induzione della morte delle cellule tumorali e dei vasi sanguigni del tumore, essenziali per fornire nutrimento, alla stimolazione della risposta immunitaria contro il tumore”.

Nel corso di una serie di esperimenti sui topi i ricercatori hanno dimostrato che la nuova strategia consente di bloccare la crescita del tumore mammario e delle sue metastasi. Inoltre, a differenza di quanto accade di solito negli studi sul modello animale, questa volta è stato possibile dimostrare anche la sicurezza e l'efficacia del metodo nell’inibire la crescita di un tumore umano perché i topi utilizzati erano stati ingegnerizzati attraverso il trapianto di cellule staminali ematopoietiche umane modificate per esprimere interferone, così da ricreare un sistema ematopoietico tipicamente umano. 

“Ora – spiegano i ricercatori – è necessario effettuare ulteriori studi preclinici volti a valutare quali tipi di tumori possano meglio beneficiare di questa terapia genica e a preparare la sperimentazione clinica che potrebbe cominciare tra qualche anno”.

ENGLISH

A group of researchers at the University Vita-Salute San Raffaele in Milan and Telethon Institute for Gene Therapy (TIGET) was able to intervene on hematopoietic stem, from which originate all blood cells, so that the macrophages resulting produce interferon alpha right where it is developing a tumor. The method therefore makes it possible to harness the potent antitumor activity of substance avoiding the toxic effects that so far have hampered the clinical use.

Transforming hematopoietic stem cells (those that give rise to all blood cells) in real factories of armaments against cancer is what he managed to do in the mouse model a group of researchers at the University Vita-Salute San Raffaele Milan and Telethon Institute for gene therapy (TIGET) coordinated by Luigi Naldini and Roberta Mazzieri, signing an article in "Science Translational Medicine".

The result was achieved by modifying the gene therapy technique already developed by the Naldini group, which made it possible to restore a defective function in patients with two rare genetic disease, metachromatic leukodystrophy and Wiskott-Aldrich syndrome. "In the case of genetic disease, the patient's hematopoietic stem cells are corrected by the introduction of the functioning gene with the use of viral vectors (lentiviral). In the new work we put in stem cells, using the same method, a gene that plays antitumor activity in their offspring. "

The gene in question is the one for the alpha interferon, a molecule normally produced by the body in response to infection but which is also able to exert a powerful anti-tumor activity, whose clinical use so far, however, was hampered by the high toxicity when administered as a drug.
The new technique allows instead to selectively target the alpha interferon against cancer cells because the substance is expressed by the gene in only a specific fraction of the blood cells that differentiate from stem hematopoietic,
monocytes / macrophages, which are naturally "recalled" in the place where it is developing a tumor.

"Once in the tumor, interferon works by reprogramming the tumor microenvironment as a condition that favors the growth of a hostile state." Explains Mazzieri. "This may be due to multiple mechanisms mediated by interferon from the induction of cancer cell death and tumor blood vessels, essential for providing nourishment to the stimulation of the immune response against the tumor."

During a series of experiments on mice, the researchers showed that the new strategy allows you to block the growth of breast cancer and its metastases. Furthermore, in contrast to what usually happens in studies on animal model, this time it was also possible to demonstrate the safety and efficacy of the method in inhibiting the growth of a human tumor because the mice used were engineered through the transplantation of human hematopoietic stem cells modified to express interferon, so as to recreate a typically human hematopoietic system.


"Now - the researchers said - it is necessary to conduct further preclinical studies to assess what kinds of cancers can better benefit from this gene therapy and to prepare clinical trials that could begin in a few years".



Da:
http://www.lescienze.it/news/2014/01/02/news/terapia_genica_staminali_ematopoietiche_tumori-1948818/