Le metastasi si propagano come una “folla di cellule” / Metastases are propagated as a "cell crowd"

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Joseph Cotellessa

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Lo dimostra uno studio dell’IFOM, che apre le strade a nuovi target terapeutici.

Si spostano in gruppo, secondo una modalità collettiva coordinata, come una folla che si accalca nell’angusto tunnel di una stazione di metropolitana nell’ora di punta e riesce a transitare in modo fluido solo se confluisce in un flusso di corrente compatto e ordinato. Analogamente, le cellule adottano la migrazione collettiva come strategia di movimento principale nella formazione dei tessuti durante lo sviluppo dell’embrione così come nell’organismo adulto, passando dallo stato liquido a solido e viceversa, a seconda dalla necessità. La transizione da uno stato fluido a solido è necessaria per sviluppare, ad esempio, la proprietà cellulare di barriera tra l’esterno e l’interno in un tessuto e, al contrario, acquisire uno stato fluido può permettere a un tessuto di rimodellarsi, come nel caso di riparazione delle ferite. Mentre diventando solido un tessuto diventa immobile e refrattario allo sviluppo di tumori, transitare allo stato fluido ne facilita la plasticità, che in situazioni patologiche può essere sfruttata per facilitarne la disseminazione come nella metastatizzazione dei tumori solidi, i più diffusi nell’essere umano.

Pressoché tutti i tessuti epiteliali e i tumori solidi si spostano difatti in modo collettivo, ottenendo così maggiore efficacia nell’invadere l’organismo attraverso tessuti interstiziali e nell’ingenerare quindi tumori a distanza. Le leggi che governano il movimentomulticellulare e la transizione tra stato solido e liquido sono ancora scarsamente conosciute, così come lo sono le basi molecolari e biochimiche che le controllano. Uno studio pubblicato in questi giorni su Nature Materials a cura di Giorgio Scita, responsabile dell’unità di ricerca “Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali” presso IFOM e professore all’Università degli Studi di Milano, e di RobertoCerbino, professore di Fisica Applicata sempre nell’Ateneo milanese, ha segnato un passo avanti nella comprensione di questi meccanismi, grazie ad un approccio di ricerca integrato tra biologia e fisica dei materiali.

“Nel corso degli ultimi anni – spiega Scita – è emerso come lo sviluppo di un tumore sia caratterizzato oltre che da alterazioni genetiche anche da complesse e dinamiche interazioni fisiche che le cellule tumorali stabiliscono tra di loro e con il tessuto circostante. Le forze che tengono unite le singole cellule per muoversi in modo coordinato, come le cellule comunicano tra di loro, come passano dallo stato solido a liquido e viceversa sono aspetti altrettanto importanti ma ancora oscuri, che stiamo cercando di chiarire grazie all’aiuto dei colleghi fisici.”

Per comprendere le dinamiche comportamentali delle cellule all’interno di un tessuto epiteliale, il team di Cerbino lo ha trattato come fosse un materiale costituito da particelle inerti. “Ad una bassa densità – spiega Cerbino – le particelle si spostano inizialmente in modo disordinato e caotico, con una mobilita fluida, molto simile a quella delle molecole dell’acqua. Aumentando la densità il grado di libertà di ciascuna particella è limitata e il sistema va incontro an una transizione che in fisica è proprio di un liquido che diventa vetroso e solido a seguito di un raffreddamento repentino.”

Per interpretare il comportamento delle cellule, che inerti però non sono, i fisici dei materiali hanno utilizzato un modello bidimensionale in cui le cellule sono trattate come dei poligoni irregolari e in cui la loro interazione viene determinata dalla forma che adottano, a sua volta descritta da parametri semplici come il perimetro e l’area di ognuna. “Nel modello sviluppato – continua Cerbino – abbiamo integrato questa descrizione geometrica, con un meccanismo in grado di riprodurre la capacità che le cellule manifestano in particolari condizioni patologiche di migrare collettivamente, ovvero di orientare in modo coerente e su larga scala la direzione di movimento di ogni singola cellula rispetto alla propria vicina. Si tratta di un meccanismo di feedback del tutto simile a quello che spiega il moto collettivo degli stormi di uccelli o del movimento delle folle in situazioni di emergenza. I nostri risultati suggeriscono che, sorprendentemente, quando una particolare proteina è presente in modo superiore al dovuto, questo meccanismo geometrico agisce in modo molto efficiente favorendo moti cellulari collettivi.”

Su questa proteina, RAB5A, che è un regolatore essenziale del processo di endocitosi preposto all’introduzione di sostanze all’interno della cellula, i ricercatori di IFOM hanno fatto in parallelo delle indagini a livello cellulare per riprodurre l’alterazione tipica dei tumori. I biologi hanno ingegnerizzato cellule di ghiandola mammaria in modo da elevare il livello di questa proteina, che è tipicamente molto espressa nei tumori più aggressivi della mammella. Sorprendentemente, questa semplice manipolazione è stata sufficiente a “risvegliare” la motilità di una popolazione cellulare andata incontro a solidificazione e a permettere l’acquisizione di movimenti collettivi fluidi e scorrevoli. Applicando tecniche di analisi proprie dei materiali inerti nonché sensori fluorescenti alle cellule in cui è espresso RAB5A è stato inoltre monitorato in tempo reale sia il movimento collettivo che il cambiamento di forma cellullare. Combinando, infine, specifici sensori dell’interazione tra una cellula e l’altra e tecniche di micro-fabbricazione è stato possibile misurare in diretta durante l’acquisizione di moti collettivi le forze esercitate nel gruppo per muoversi efficientemente in modo coordinato nella stessa direzione.

“Con tecnologie di microscopia ottica ed elettronica – Illustra Scita – abbiamo potuto osservare sorprendentemente che un tessuto che dal punto di vista cinetico era silente e immobile, si sveglia in modo da generare nella massa cellulare delle correnti vorticose, rendendo il moto cellulare di nuovo fluido e scorrevole ma allo stesso tempo coordinato.” Si tratta dello stesso meccanismo che può verificarsi in una massa tumorale quando origina metastasi: pur essendo iperproliferante, e pertanto solida, questa può acquisire modalità fluide di movimento nel corso del suo sviluppo, per esempio se si altera uno dei regolatori dell’endocitosi come quello che abbiamo identificato, RAB5A. Se un tessuto è più fluido riuscirà a passare in spazi interstiziali con più efficienza. E’ quello che può avvenire in tumori: più fluidi sono, più metastatizzano.” E’ il primo passo – conclude Scita – per definire strategie al fine di interferire con questo processo ed in ultima analisi cercare di controllare la capacita di disseminazione di tumori. I prossimi passi sperimentali saranno nella direzione di validare i meccanismi identificati in sistemi complessi in tre dimensioni, per mimare in maniera più fedele possibile la crescita e la capacita invasiva di tumori solidi e individuare quindi i fattori molecolari che regolano modalità di migrazione collettiva e dimostrare la possibilità di utilizzarli come nuovi target diagnostici o terapeutici”.

ENGLISH

It is demonstrated by a IFOM study, which opens the way to new therapeutic targets.

They move in groups, according to a coordinated collective mode, as a crowd who crowded into the narrow tunnels of a metro station during rush hour and is able to transit smoothly only if flows into a compact and orderly current flow. Similarly, cells adopt the collective migration as the main movement strategy in tissue formation during embryonic development as well as in the adult organism, switching from liquid to solid and vice versa, depending on the need. The transition from one state to solid fluid is required to develop, for example, the cellular properties of the barrier between the outside and the inside in a fabric and, on the contrary, to acquire a fluid state can allow a tissue to reshape, as in the case of wound repair. While becoming a solid fabric becomes immobile and refractory to the development of tumors, transit in the fluid state facilitates the plasticity, which in pathological situations can be exploited to facilitate the dissemination as metastasis of solid tumors, the most common in the human being.

Virtually all epithelial tissues and solid tumors is in fact moving in a collective manner, thus achieving greater efficiency in invading the body through the interstitial tissues and nell'ingenerare so distant tumors. The laws that govern the movimentomulticellulare and the transition between solid and liquid are still poorly known, as are the molecular and biochemical basis that control them. A study recently published in Nature Materials by Giorgio Scythian, head of the research unit "Mechanisms of tumor cell migration" at IFOM and professor at the University of Milan, and RobertoCerbino, professor of Applied Physics always Milan the University community, marked a step forward in the understanding of these mechanisms, thanks to an integrated research approach between biology and physics of materials.

"Over the last years - explains Scita - has emerged as the development of a tumor is characterized not only by genetic alterations also by complex and dynamic physical interactions that cancer cells establish between themselves and with the surrounding tissue. The forces that hold the individual cells to move in a coordinated fashion, how cells communicate with each other, as they pass from the solid to liquid and vice versa have been equally important but still dark, we are trying to clarify with the help of colleagues physical. "

To understand the dynamic behavior of the cells within an epithelial tissue, the Cerbino team has treated as if it were a material consisting of inert particles. "At low densities - explains Cerbino - the particles initially move in a disorderly and chaotic, and enables seamless mobility, very similar to that of water molecules. By increasing the density, the degree of freedom of each particle is limited and the system goes through an a transition that in physics is just in a liquid that becomes solid and vitreous following a sudden cooling. "

To interpret the behavior of cells, which are not inert, however, the a two-dimensional physical model of the materials used in which cells are treated as of irregular polygons and in which their interaction is determined by the form that they take, in turn described by simple parameters such as the perimeter and the area of ​​each. "In the model developed - we continue Cerbino - we have integrated this geometric description, with a mechanism that can play the ability that the cells manifest in certain pathological conditions collectively migrate, or to consistently orient and scale the direction of movement of every cell in relation to its neighbor. It is a feedback mechanism similar to what explains the collective motion of flocks of birds or of the movement of crowds in emergency situations. Our results suggest that, surprisingly, when a particular protein is present so over-payments, this geometric mechanism works very efficiently by promoting collective cell movements. "

Of this protein, RAB5A, which is an essential regulator of endocytosis process responsible introduction of substances within the cell, the IFOM researchers have done in parallel of investigations at the cellular level to reproduce the typical alteration of tumors. Biologists have engineered cells of the mammary gland in order to raise the level of this protein, which is typically highly expressed in aggressive breast tumors. Surprisingly, this simple manipulation was enough to "wake up" the motility of a cell population had incurred solidification and to allow the acquisition of collective fluid and flowing movements. Applying techniques of analysis of their inert materials and fluorescent sensors to the cells in which it is expressed RAB5A was also monitored in real time is the collective movement that change the form of a mobile phone. Therefore, combining the sensors specific interaction between a cell and the other and of micro-fabrication techniques it was possible to measure directly during the acquisition of collective motions the forces exerted in the group to move efficiently in a coordinated manner in the same direction.

"With light and electron microscopy technologies - Illustrates Scythian - we observed surprisingly that a tissue from the kinetic point of view was silent and still, you wake up in order to generate the cell mass of swirling currents, making the mobile motion new fluid and smooth, but at the same time coordinated. "this is the same mechanism that can occur in a tumor arises when metastases: although iperproliferante, so solid, it can capture smooth motion mode in the course of its development, for example if you alters one of the endocytic regulators such as the one that we have identified, RAB5A. If a tissue is more fluid succeed in passing in the interstitial spaces with more efficiency. And 'what can happen in tumors more fluids are more metastasize. "It' s the first step - concludes Scythian - to define strategies to interfere with this process and ultimately try to control the ability of tumor dissemination. The next experimental steps will be in the direction of validating mechanisms identified in complex systems in three dimensions, to mimic in the most faithful way possible the growth and invasive capacity of solid tumors and thus to identify the molecular factors that regulate the collective migration mode and demonstrate possibility of using them as a new diagnostic or therapeutic target. "

Da:

http://www.galileonet.it/2017/02/le-metastasi-si-propagano-folla-cellule/?utm_campaign=Newsatme&utm_content=Le%2Bmetastasi%2Bsi%2Bpropagano%2Bcome%2Buna%2B%E2%80%9Cfolla%2Bdi%2Bcellule%E2%80%9D&utm_medium=news%40me&utm_source=mail%2Balert