Meccanismo molecolare responsabile di alcune malattie del motoneurone. Molecular mechanism responsible for some motoneuron diseases.

AriSLA: Identificato meccanismo molecolare che regola la degradazione delle proteine “corrotte” responsabili di alcune malattie del motoneurone / AriSLA: Identified molecular mechanism that regulates the degradation of "corrupt" proteins responsible for some motoneuron diseases

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il gruppo di ricerca del Professor Angelo Poletti dell’Università degli Studi di Milano ha individuato un meccanismo compensatorio alternativo per rimuovere le proteine danneggiate che causano le malattie del motoneurone. I risultati sono pubblicati sulla prestigiosa rivista internazionale Autophagy.

Un lavoro appena pubblicato su Autophagy suggerisce come ottimizzare la rimozione di proteine neurotossiche in due differenti forme di malattia del motoneurone: l’Atrofia Muscolare Spinale e Bulbare (SBMA) e la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). La ricerca è stata sostenuta da Fondazione Telethon, Fondazione AriSLA, Fondazione Cariplo, Ministero della Salute, Ministero dell'Istruzione, dell'Università e della Ricerca, Regione Lombardia e dal programma europeo di programmazione congiunta sulle malattie neurodegenerative JPND.

Il gruppo di ricerca del Professor Angelo Poletti, del Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Centro di Eccellenza sulle Malattie Neurodegenerative (CEND), dell’Università degli Studi di Milano ha individuato un meccanismo compensatorio attivato dalle cellule per eliminare le proteine neurotossiche responsabili di SBMA e SLA.

Gli esperimenti, condotti dal Dott. Riccardo Cristofani e dalla Dott.ssa Valeria Crippa, hanno dimostrato che l’espressione delle proteine mutate responsabili della morte dei motoneuroni correla con alterazioni della via degradativa nota come "autofagia". L'autofagia è un sistema "spazzino" che normalmente svolge un ruolo fondamentale nelle cellule, in quanto elimina rapidamente tutte le proteine che presentano una conformazione anomala che ne altera le funzioni. Nelle malattie del motoneurone, come la SBMA e la SLA, alcune proteine mutate, che assumono conformazioni anomale, tendono ad interagire formando aggregati. Quando l'autofagia è bloccata, queste proteine si accumulano nei motoneuroni con effetti dannosi per la loro sopravvivenza.

Lo studio ha analizzato il ruolo del trasporto intracellulare mediato dalla dineina che, trasportando le proteine danneggiate verso la degradazione tramite autofagia, collabora alla rimozione degli aggregati neurotossici.

Tuttavia, se l’autofagia è bloccata, il trasporto delle proteine danneggiate mediato dalla dineina può causare il loro accumulo patologico. I dati ottenuti hanno evidenziato che il blocco del trasporto intracellulare, mediante l’inibizione della dineina, può attivare il sistema degradativo alternativo all’autofagia, quello del proteasoma che è in grado di eliminare le proteine neurotossiche riducendone l’aggregazione.

Commenta Angelo Poletti: “L’individuazione di questo meccanismo potrà permettere di incidere nella selezione della via più appropriata per garantire, in determinate circostanze, il mantenimento della corretta funzionalità e vitalità cellulare. Negli studi futuri cercheremo di identificare composti in grado di migliorare l'equilibrio tra i due sistemi degradativi, agendo sulle proteine che mediano la scelta tra i due sistemi, al fine di ottimizzare la rimozione delle proteine mutate”.
La regolazione del percorso di queste proteine aberranti potrebbe contribuire a rallentare il decorso di patologie come SBMA e SLA, caratterizzate proprio dall’accumulo di aggregati di proteine.

Gli esperimenti sono stati effettuati utilizzando diversi modelli cellulari di SBMA e SLA basati su motoneuroni immortalizzati e su cellule staminali indotte pluripotenti (iPSCs), ottenute da pazienti SBMA, differenziate a motoneuroni. Tali esperimenti hanno dimostrato l’importanza del trasporto mediato dalla dineina, sia nel processo di aggregazione intracellulare, sia nella scelta della via degradativa utilizzata dalle cellule per la rimozione di una determinata proteina.

ENGLISH

Professor Angelo Poletti's research team at the University of Milan has identified an alternative compensatory mechanism to remove damaged protein that causes motor neurons. The results are published in the prestigious international magazine Autophagy.

A newly published work on Autophagy suggests how to optimize the removal of neurotoxic proteins in two different forms of motoneuron disease: Spinal and Bulb Muscular Atrophy (SBMA) and Amyotrophic Lateral Sclerosis (SLA). The research was supported by the Telethon Foundation, the AriSLA Foundation, the Cariplo Foundation, the Ministry of Health, the Ministry of Education, University and Research, the Lombardy Region and the JPND Joint Programming Program on Neurodegenerative Diseases.

The research group of Professor Angelo Poletti of the Department of Pharmacological and Biomolecular Sciences, Center for Excellence on Neurodegenerative Diseases (CEND) of the University of Milan identified a compensatory mechanism activated by cells to eliminate the neurotoxic proteins responsible for SBMA And SLA.

The experiments conducted by Dr. Riccardo Cristofani and Dr Valeria Crippa have shown that the expression of the mutated proteins responsible for the death of the motor neurons correlates with alterations of the degradative pathway known as "autophagy". Autophagy is a "swab" system that normally plays a key role in cells, as it quickly eliminates all proteins that have an abnormal conformation that alters their function. In motoneuron diseases, such as SBMA and SLA, some mutated proteins, which take abnormal conformations, tend to interact by forming aggregates. When autophagy is blocked, these proteins accumulate in motoneurons with detrimental effects on their survival.

The study analyzed the role of dinein mediated intracellular transport, which, by transporting damaged proteins to autophagy degradation, cooperates with the removal of neurotoxic aggregates.

However, if autophagy is blocked, the transport of damaged proteins mediated by dinein can cause their pathological accumulation. The data obtained showed that blocking intracellular transport by inhibition of dine can activate the degradative alternative to autophagy, that of proteasome that is able to eliminate neurotoxic proteins by reducing aggregation.

Comment by Angelo Poletti: "Identifying this mechanism will allow it to affect the selection of the most appropriate way to ensure, in certain circumstances, the maintenance of proper functionality and cellular vitality. In future studies, we will try to identify compounds that can improve the balance between the two degradative systems by acting on the proteins that mediate the choice between the two systems in order to optimize the removal of mutated proteins. "

Adjusting the pathway of these aberrant proteins could help slow the course of pathologies like SBMA and SLA, characterized by the accumulation of protein aggregates.

Experiments were performed using different cellular models of SBMA and SLA based on immortalized motoneurons and multi-potent induced stem cells (iPSCs), obtained from SBMA patients, differentiated with motoneurons. Such experiments demonstrated the importance of dinein-mediated transport, both in the intracellular aggregation process and in the selection of the degradative pathway used by the cells to remove a given protein.

Da:

http://www.lescienze.it/lanci/2017/04/14/news/arisla_identificato_meccanismo_molecolare_che_regola_la_degradazione_delle_proteine_corrotte_responsabili_di_alcune_malat-3495110/?ref=nl-Le-Scienze_21-04-2017