Un farmaco antiasmatico ringiovanisce il cervello / An asthma medication rejuvenates the brain.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

È uscito su Nature Communications uno studio dove si dimostra che Montelukast, farmaco già in commercio da anni per la cura dell’asma, è in grado di revertire l’invecchiamento cerebrale e la perdita delle funzioni cognitive in animali anziani ai quali il farmaco è stato somministrato per 6 settimane a dosaggi compatibili con quelli già in uso nell’ essere umano.

Lo studio, che ha coinvolto diversi gruppi di ricerca in Europa  – fra cui quello di Maria Pia Abbracchio dell’Università Statale di Milano – e che è stato coordinato da Ludwig Aigner, dell’Università Medica Paracelsus di Salisburgo, apre prospettive concrete per la cura delle malattie neurodegenerative  associate all’invecchiamento e caratterizzate da impoverimento delle capacità cognitive, perdita della memoria e, nei casi peggiori, demenza.

A causa dell’aumento della durata della vita media, che ora in Italia sfiora gli 83 anni, i problemi legati al declino cognitivo e all’aumentata incidenza di demenza nell’anziano rappresentano un’emergenza sanitaria e sociale di enorme portata. Alla perdita cognitiva contribuiscono vari fattori: la presenza di infiammazione cerebrale, il deterioramento delle cellule nervose e, nell’ippocampo, l’area del cervello deputata ad apprendimento e memorizzazione, la riduzione della neurogenesi, vale a dire la formazione di nuovi neuroni dove vengono immagazzinate le nuove informazioni che apprendiamo dall’ambiente. Da sempre, correggere queste disfunzioni rappresenta l’ambizioso obiettivo di nuove terapie rigenerative in grado di ringiovanire il cervello e ripristinarne le funzioni.

Nello studio pubblicato su Nature Communications si dimostra che la somministrazione a roditori anziani di Montelukast, il cui uso nell’essere umano è caratterizzato da un alto profilo di sicurezza e dalla bassa incidenza di effetti collaterali, riduce  marcatamente i livelli di infiammazione cerebrale, ripristina la neurogenesi ippocampale e migliora significativamente le capacità di apprendimento e memorizzazione, riportandole quasi al livello degli animali giovani. Grazie all’impiego di biotecnologie di avanguardia, lo studio dimostra anche che, almeno in parte, gli effetti positivi di Montelukast sono dovuti alla sua interazione con GPR17,  un recettore identificato anni fa proprio dal gruppo della professoressa Abbracchio dell’Università Statale (Ciana P et al., EMBO J, 2006), e a modulazione della sua influenza sulla neurogenesi ippocampale.

“Da tempo si sa che il cervello non è separato dal resto del corpo e che le sue funzioni possono risentire fortemente dei fenomeni infiammatori presenti in altri organi.  – spiega Abbracchio – Già 10 anni fa avevamo fatto presente come l’infiammazione sistemica cronica, che è a sua volta influenzata dall’ambiente e dall’alimentazione, possa accellerare l’invecchiamento del cervello e aumentare l’incidenza di malattie neurodegenerative quali Alzheimer e Parkinson” (Marchetti B e Abbracchio MP, Trends Pharmacol Sci, 2005).

“Nel lungo termine –  aggiunge Aigner – la presenza di infiammazione in organi periferici, quali il polmone e l’intestino, riduce la capacità del cervello di autoripararsi e ne deteriora il funzionamento. Studi precedenti avevano dimostrato che una delle cause principali della perdita cognitiva nell’anziano è l’accumulo nel sangue (e da lì nel cervello) di eotaxina, una sostanza infiammatoria coinvolta nell’asma (Villeda et al., Nature, 2011). Da qui l’ipotesi – oggi confermata –  che un farmaco antiasmatico come Montelukast potesse bloccare l’infiammazione anche nel cervello e mostrare effetti rigenerativi sulle sue funzioni”.

Gli studi clinici confermeranno se, come atteso, Montelukast possa rappresentare un esempio positivo di “riposizionamento” di farmaci già disponibili per indicazioni terapeutiche diverse da quelle originali, accelerando così la messa a punto di terapie per pazienti affetti da malattie incurabili.

Nei prossimi mesi verrà strutturato uno studio clinico nel quale le proprietà di Montelukast verranno valutate in alcune popolazioni selezionate di pazienti con difetti cognitivi.

Il montelukast è un farmaco antiasmatico con attività antagonista sui recettori per i leucotrieni. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Merck Sharp and Dome con il nome di Singulair nella forma farmacologica di compresse masticabili, ad uso pediatrico, di colore rosa contenenti 5 mg di principio attivo e di compresse rivestite da film di colore beige, da 10 mg. Essendo scaduto il brevetto sulla molecola il farmaco è prodotto da numerose altre società farmaceutiche come medicinale equivalente.

Montelukast è un inibitore dei recettori dei leucotrieni, in particolare del recettore dei cisteinil-leucotrieni di tipo 1 (CysLT1). I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono degli eicosanoidi (fattori infiammatori) rilasciati da diverse cellule, tra cui mastcellule ed eosinofili. Il legame di questi leucotrieni con lo specifico recettore, causa la contrazione della muscolatura liscia bronchiale, aumentata la secrezione di muco, la permeabilità vascolare ed il reclutamento degli eosinofili (aumento degli eosinofili nel circolo periferico e nelle vie aeree). I leucotrieni sono quindi uno dei fattori responsabili dell'attacco asmatico. Montelukast, e molecole simili come lo zafirlukast, sono antagoniste di tali recettori, funzionando cioè attraverso un meccanismo di saturazione recettoriale. Ciò significa che, legandosi ai recettori, non evocano alcuna risposta, ma impediscono meccanicamente ai ligandi fisiologici di interagirvi. I leucotrieni perciò, trovando i recettori occupati, non possono attivare la trasduzione del segnale che induce la broncocostrizione. A dimostrazione di ciò in studi clinici sperimentali montelukast a bassi dosaggi si è dimostrato in grado di inibire la broncocostrizione causata dall'inalazione di LTD4. Inoltre, montelukast risulta essere un inibitore più potente ed efficace rispetto a zafirlukast.

Montelukast trova indicazione per il trattamento dell'asma come terapia aggiuntiva, qualora altri agenti (agonisti β-adrenergici ad azione rapida e steroidi per via inalatoria)da usare "al bisogno" non si dimostrino efficaci nel fornire un adeguato controllo clinico. Al contrario dei farmaci Beta 2 agonisti selettivi, montelukast non serve per la terapia dell'attacco acuto di asma, né deve essere considerato una terapia sostitutiva dei corticosteroidi somministrati per via inalatoria. Il farmaco trova invece la propria applicazione nella prevenzione e nell'inibizione dell'insorgenza dell'asma, benché si sia dimostrato meno efficiente dei corticosteroidi assunti per via inalatoria. Un ulteriore utilizzo si ha nei soggetti particolarmente sensibili all'azione broncocostrittrice dell'aspirina e di altri FANS, così come nel trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale,sempre nei soggetti in cui è indicato per la terapia dell'asma. Può essere inoltre utilizzato per la profilassi dell'asma in quei soggetti in cui predomina la broncocostrizione indotta dall'esercizio fisico.

ENGLISH

A report by Nature Communications shows that Montelukast, a drug already marketed for years to treat asthma, is able to reverse brain aging and loss of cognitive function in older animals to whom the drug has been Administered for 6 weeks at doses compatible with those already in use in humans.

The study, involving several research groups in Europe - including that of Maria Pia Abbracchio of the State University of Milan - and coordinated by Ludwig Aigner of the Paracelsus Medical University of Salzburg, opens up concrete prospects for care Of neurodegenerative diseases associated with aging and characterized by depletion of cognitive abilities, loss of memory and, in the worst cases, dementia.

Due to the increase in average life expectancy, which now reaches 83 years in Italy, cognitive impairment problems and increased dementia in the elderly represent a huge health and social emergency. Cognitive impairment contributes to various factors: the presence of cerebral inflammation, deterioration of nerve cells and, in the hippocampus, the learning area of ​​the brain, the reduction of neurogenesis, that is, the formation of new neurons where they come Store the new information we learn from the environment. Always, correcting these dysfunctions represents the ambitious goal of new regenerative therapies that can rejuvenate the brain and restore its functions.

In the study published on Nature Communications, Montelukast's elderly rodent administration, whose use in humans is characterized by a high safety profile and low incidence of side effects, significantly reduces brain inflammation levels, restores Hippocampal neurogenesis and significantly improves learning and storage skills, bringing them almost to the level of young animals. Thanks to the use of state-of-the-art biotechnology, the study also shows that at least in part the positive effects of Montelukast are due to its interaction with GPR17, a receptor identified years ago by the group of Professor Abbracchio of the State University (Ciana P Et al., EMBO J, 2006), and modulation of its influence on hippocampal neurogenesis.

"For a long time it is known that the brain is not separate from the rest of the body and that its functions may be strongly affected by the inflammatory phenomena present in other organs. - 10 years ago, we have pointed out that chronic systemic inflammation, which is in turn influenced by the environment and nutrition, can accelerate the aging of the brain and increase the incidence of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson "(Marchetti B and Abbracchio MP, Trends Pharmacol Sci, 2005).

"In the long run," says Aigner, "the presence of inflammation in peripheral organs, such as the lungs and the intestines, reduces the ability of the brain to repair itself and deteriorates its functioning. Previous studies have shown that one of the major causes of cognitive loss in the elderly is the accumulation of eotaxin, an inflammatory substance involved in asthma (and the brain in the brain) (Villeda et al., Nature, 2011). Hence the hypothesis - today confirmed - that an anti-asthma drug such as Montelukast could block inflammation in the brain and show regenerative effects on its functions. "

Clinical trials will confirm if, as expected, Montelukast can represent a positive example of "repositioning" of drugs already available for therapeutic indications other than the original ones, thus accelerating the development of therapies for patients with incurable diseases.

In the coming months, a clinical study will be structured in which the properties of Montelukast will be evaluated in selected populations of patients with cognitive defects.

Montelukast is an anti-asthmatic drug with antagonist activity on leucotriene receptors. In Italy, the drug is sold by the Merck Sharp and Dome Pharmaceutical Company under the name of Singulair in the form of tablets for pediatric use pink tablets containing 5 mg of active ingredient and beige-coated tablets of 10 Mg. Since the patent has expired on the molecule, the drug is produced by many other pharmaceutical companies as equivalent medicines.

Montelukast is a receptor inhibitor of leukotrienes, in particular the type 1 receptor (CysLT1) of cysteine-leukotrienes. Cysteinyl-leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) are eicosanoids (inflammatory factors) released by several cells, including mast cells and eosinophils. The binding of these leukotrienes to the specific receptor causes smooth bronchial muscle contraction, increased mucus secretion, vascular permeability and recruitment of eosinophils (increased eosinophils in the peripheral circulatory and in the airways). Leukotrienes are therefore one of the factors responsible for the asthmatic attack. Montelukast, and similar molecules such as zafirlukast, are antagonists of such receptors, thus acting through a receptor saturation mechanism. This means that, binding to the receptors, they do not evoke any response, but mechanically prevent the physiologic ligands from interacting with them. Leucotrienes therefore, by finding the receptors occupied, can not activate the signal transduction inducing bronchoconstriction. To demonstrate this in low dosage montelukast experimental clinical trials has been shown to inhibit bronchoconstriction caused by LTD4 inoculation. In addition, montelukast is a potent and effective inhibitor of zafirlukast.

Montelukast is indicated for the treatment of asthma as an additional therapy if other agents ("fast acting" β-adrenergic agonists and inhaled steroids) are not effective in providing adequate clinical control. Unlike the selective Beta 2 agonists, montelukast is not useful for the treatment of acute asthma attack nor should it be considered as a substitute therapy for inhaled corticosteroids. However, the drug finds its application in preventing and inhibiting the onset of asthma, although it has been shown to be less effective than inhaled corticosteroids. Further use is in subjects particularly susceptible to aspirin and other NSAIDs, as well as in the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis, always in subjects who are indicated for asthma therapy. It can also be used for prophylaxis of asthma in those subjects where bronchocostriction induced by exercise is predominant.

Da:

http://www.galileonet.it/blog_post/un-farmaco-antiasmatico-ringiovanisce-il-cervello/

https://it.wikipedia.org/wiki/Montelukast