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sabato 17 giugno 2017

PUM, nuovo super-antibiotico scoperto tra i cipressi di Bolgheri. PUM, a new super-antibiotic discovered among the Bolgheri cypresses.

PUM, nuovo super-antibiotico scoperto tra i cipressi di Bolgheri. Via agli studiPUM, a new super-antibiotic discovered among the Bolgheri cypresses. Go to the studios.


Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa




I diversi legami al bersaglio (RNA polimerasi) di rifampicina e PUM (David Degen and Richard H. Ebright (Rutgers University)
The different target binding (RNA polymerase) of rifampicin and PUM
L'hanno chiamata PUM, pseudouridimicina, ed è un nuovo potente antibiotico, assai efficace contro batteri resistenti, scoperto in terra italiana, tra Bolgheri e San Guido (come la rifampicina fu scoperta nei terreni della Costa Azzurra). La ricerca è apparsa sull'ultimo numero della rivista Cell e potrebbe essere davvero la chiave di svolta, ma ci vorranno anni di studi e conferme per arrivare all'uso umano. Le premesse, però, ci sono tutte. L'hanno studiata nei laboratori del Waksman Institute of Microbiology alla Rutgers-New Brunswick, proprio dove nel 1943 Albert Schatz e il microbiologo Samuel Waksman scoprirono l'antibiotico per la Tbc streptomicina (Waksman fu insignito del Nobel nel 1952, il dimenticato Schatz venne più tardi riabilitato).
MICROBI NEL TERRENO - Ora la PUM sembra farci rievocare l'impresa degli scienziati dell'italiana Lepetit con la rifampicina, altro antibiotico tuttora utilizzato e determinante nella cura della tubercolosi. La chiamarono rifampicina (e così anche tutto il gruppo delle rifamicine) perché i microbiologi italiani (Ermes Pagani, Piero Sensi e Maria Teresa Timbal) chiamavano Rififi, dal titolo di un film, i campioni di terra di Saint Raphael, in Costa Azzurra, da dove analizzavano i microbi. Qui ora, oltre ai grandi nomi della Rutgers (capofila il chimico Richard H. Ebright) abbiamo due italiani dell'Università di Milano, Thomas Carzaniga ("Ho lavorato come post-doc al progetto") e il microbiologo Gianni Dehò, e una industria biotecnologica italiana, la Naicons srl, il cui amministratore delegato è Stefano Donadio. Altri italiani della Naicons, della NeED Pharma Srl e della Vicuron Pharmaceuticals Italy Srl hanno partecipato (ma anche due tedeschi dell'ateneo di Bonn, Alina Iulia Chiriac e Hans-Georg Sahl); in più il Ministero della Ricerca e la Regione Lombardia hanno contribuito con dei finanziamenti. È proprio Donadio, coautore principale dell'articolo su Cell, formazione a Napoli, specializzazione negli Usa (John Hopkins e Wisconsin), un passato nelle farmaceutiche (Abbott a Chicago e, guarda caso, Lepetit in Italia), insegna in vari atenei, a pralarne. Non è nuovo alla creazione di aziende, iniziando da Biosearch Italia (ora del gruppo Allergan, con sede a Milano in via Lepetit)) né alla ricerca di nuovi antibiotici, dove ha contribuito al processo produttivo del Dalbavancin (antibiotico per la cute) e ora è a capo anche dell'azienda KtedoGen che collabora con Naicons nella ricerca di nuovi antibiotici
LA GRANDE STORIA DI PUM - Racconta Donadio che il nuovo antibiotico è stato scoperto da un microrganismo isolato da un campione di suolo raccolto in Italia ("nel 1991 da una località particolarmente significativa: è infatti stato raccolto sotto un cipresso tra Bolgheri e San Guido", segnala il ricercatore Paolo Monciardini), nell’ambito di un programma mirato a isolare particolari microrganismi che vivono nel suolo, chiamati attinomiceti, noti per la loro capacità di produrre antibiotici. "Nel periodo 1996-2005 nei laboratori Biosearch Italia di Gerenzano, diventata poi Vicuron Pharmaceuticals, furono isolati circa 45mila attinomiceti, che adesso fanno parte della collezione NAICONS", dice Donadio. Anche la rifampicina, isolata dal suolo, fa parte del gruppo degli attinomiceti. Secondo Donadio rispetto agli anni d'oro della Lepetit e della rifampicina vi sono "molte analogie e alcune differenze". Entrambi scoperti da attinomiceti "agiscono sullo stesso bersaglio, RNA polimerasi, ma legandosi a siti diversi". Nell'età dell'oro della ricerca sugli antibiotici (1950-1970) erano le grandi farmaceutiche impegnate nella ricerca, ora sono centri universitari e piccole aziende. Ogni anno, sull'onda dell'emergente problema della antibioticoresistenza, appaiono articoli scientifici di nuove scoperte: per esempio tre giorni fa su Scientific Reports e Antimicrobial Agents and Chemotherapy è apparsa una ricerca dell'università di Copenhagen di un gruppo guidato dall'italiano Luca Guardabassi con un approccio che sfrutta una tecnica genetica per attaccare i batteri resistenti nella Klebsiella pneumoniae e nell'Escherichia coli. Racconta ancora Donadio rispetto alle scoperte della Lepetit: "un elemento di continuità è il fatto che NAICONS è, se si vuole, la continuazione dei laboratori di ricerca Lepetit, diventati poi Biosearch Italia".
I MECCANISMI DI AZIONE - "La rifamicina fu scoperta per la sua attività antibatterica e poi è stato identificato il suo bersaglio, mentre per PUM è avvenuto esattamente il contrario", sottolinea Donadio che spiega perché PUM sembra più promettente sul fronte delle mutazioni resistenti: "La rifampicina si lega al bersaglio, la RNA polimerasi, enzima essenziale nelle funzioni di tutti gli organismi e qui del batterio, stabilendo contatti con 27 residui amminoacidici diversi, ciascuno dei quali può mutare, impedendo quindi alla rifampicina di legarsi e quindi di inibire l’enzima (vedi disegno a fianco, ndr). PUM si lega invece solo a molti residui amminoacidici che non possono mutare senza perdita di attività enzimatica. Inoltre, si lega anche a DNA e RNA. Minore è il numero di amminoacidi che possono mutare mantenendo l’attività dell’enzima, minore è la frequenza con cui sorgeranno mutazioni che danno farmaco-resistenza". La molecola - raccontano i ricercatori - è stata testata in un modello sperimentale di infezione nel topo e ha dato risultati soddisfacenti. Potrebbe essere una vera svolta nella storia degli antibiotici, come è capitato con i nucleoside analog inhibitors (analoghi nucleosidici inibitori, di cui fa parte) che hanno rivoluzionato i farmaci Hiv e per l'Epatite C. "Ma nulla è scontato in medicina", prudentemente aggiungono. Segnala il professor Dehò dell'Università di Milano: "Alcuni nostri esperimenti che hanno contribuito a stabilire il meccanismo di azione e la specificità hanno verificato che PUM inibisce l'RNA polimerasi batterica ma è molto meno attivo verso le tre RNA polimerasi umane". Gli autori scrivono su Cell: "PUM è il primo analogo-nucleosidico inibitore che selettivamente inibisce le RNA polimerasi, ma non quelle umane". Quello che serve ad un antibiotico, probabilmente super.
ENGLISH
They called it PUM, pseudouridimicine, and is a powerful new antibiotic, highly effective against resistant bacteria, discovered in Italian soil, between Bolgheri and San Guido (as rifampicin was discovered in the Cote d'Azur). Research has appeared on Cell's latest issue and may well be the turning point, but it will take years of studies and confirms to come to human use. The premise, however, is all there. They studied it at the Waksman Institute of Microbiology at Rutgers-New Brunswick, where in 1943 Albert Schatz and Samuel Waksman, a microbiologist, discovered the antibiotic for Tbc streptomycin (Waksman was awarded the Nobel Prize in 1952, the forgotten Schatz came Later rehabilitated).

MICROBES IN THE SOIL - Now PUM seems to remind us of the company of Italian scientists Lepetit with rifampicin, another antibiotic that is still used and decisive in the treatment of tuberculosis. They called it rifampicin (and so did the entire rifamycin group) because Italian microbiologists (Ermes Pagani, Piero Sensi and Maria Teresa Timbal) called Rififi, the title of a film, the ground samples of Saint Raphael, Cote d'Azur, Where they analyzed the microbes. Here, in addition to the great names of Rutgers (lead chemist Richard H. Ebright) we have two Italians from the University of Milan, Thomas Carzaniga ("I worked as a post-doc to the project") and the microbiologist Gianni Dehò, and an industry Biotechnology, Naicons srl, whose managing director is Stefano Donadio. Other Italians from Naicons, NeED Pharma Srl and Vicuron Pharmaceuticals Italy Srl participated (but also two Germans from the University of Bonn, Alina Iulia Chiriac and Hans-Georg Sahl); In addition, the Ministry of Research and the Lombardy Region contributed with funding. Donadio is the main co-author of the article on Cell, training in Naples, specialization in the USA (John Hopkins and Wisconsin), a past in pharmaceuticals (Abbott in Chicago and, incidentally, Lepetit in Italy), teaches at various universities pralarne. It is not new to the creation of companies, starting with Biosearch Italia (now the Allergan Group, based in Milan via Lepetit), or looking for new antibiotics, where it has contributed to the production process of Dalbavancin (antibiotic for skin) and now Is also at the head of the KtedoGen company that collaborates with Naicons in the search for new antibiotics

THE GREAT HISTORY OF PUM - Tells Donadio that the new antibiotic was discovered by a microorganism isolated from a sample of soil harvested in Italy ("in 1991 from a particularly significant location: it was actually collected under a cypress between Bolgheri and San Guido" , Says researcher Paolo Monciardini), under a program aimed at isolating particular microorganisms living in soil, called attinomicets, known for their ability to produce antibiotics. "In the period 1996-2005 in the laboratories Biosearch Italia of Gerenzano, then Vicuron Pharmaceuticals, some 45 thousand isolates were isolated, which are now part of the NAICONS collection," says Donadio. Rifampicin, isolated from the soil, is also part of the group of attinions. According to Donadio, there are "many similarities and some differences" with respect to the golden years of Lepetit and rifampicin. Both discovered by actinomycetes "act on the same target, polymerase RNA, but bonding to different sites." In the Gold Age of Antibiotic Research (1950-1970) were the major pharmaceuticals involved in research, now university centers and small companies. Each year, on the wave of the emerging antibiotic resistance problem, scientific articles of new discoveries appear: for example, three days ago on Scientific Reports and Antimicrobial Agents and Chemotherapy appeared a research by the University of Copenhagen of a group led by the Italian Luca I watch with an approach that exploits a genetic technique to attack resistant bacteria in Klebsiella pneumoniae and in Escherichia coli. Donadio tells more about Lepetit's discoveries: "an element of continuity is the fact that NAICONS is, if so desired, the continuation of Lepetit research laboratories, which later became Biosearch Italia."
ACTION MECHANISMS
 "Rifamycin was discovered for its antibacterial activity and then its target was identified, while PUM was exactly the opposite," says Donadio, who explains why PUM looks more promising in the face of resistant mutations: " Rifampicin binds to the target, RNA polymerase, essential enzyme in the functions of all organisms and bacterium here, establishing contacts with 27 different amino acid residues, each of which can change, thus preventing rifampicin from binding and thus inhibiting the Enzyme (see drawing alongside, ndr), PUM binds only to many amino acid residues that can not be mutated without loss of enzymatic activity, and also binds to DNA and RNA, less the number of amino acids that can change while maintaining the 'Enzyme activity, the lower the frequency with which mutations that give drug resistance will arise.' The molecule - the researchers say - has been tested in an experimental model of mouse infection and has yielded satisfactory results. It could be a real breakthrough in the history of antibiotics, as has been the case with nucleoside analog inhibitors, which have revolutionized Hiv and Hepatitis C medicines. "But nothing is taken in medicine, Prudently add. Professor Dehò of the University of Milan: "Some of our experiments that have helped establish the mechanism of action and specificity have verified that PUM inhibits bacterial polymerase RNA but is much less active in the three RNA polymerases." The authors write on Cell: "PUM is the first analogous nucleoside inhibitor that selectively inhibits RNA polymerases, but not human ones." What it takes for an antibiotic, probably super.
Da:
http://apiccoledosi.blogautore.repubblica.it/2017/06/17/pum-neo-super-antibiotico-scoperto-tra-i-cipressi-di-bolgheri-via-agli-studi/