Radiofarmaci e mezzi di contrasto in vivo (diagnostica e radioterapia) / Radiopharmaceuticals and in vivo contrast media (diagnostic and radiotherapy)

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Dalla scoperta dei raggi X ad oggi, le nuove acquisizioni scientifiche e l'evoluzione tecnologica hanno porato a strumenti di indagine diagnostica sempre più affidabili, accurati e costosi. Questi strumenti si possono dividere in due classi: con utilizzo di radiazioni nucleari e senza utilizzo di radiazioni nucleari. Si vede che l'emissione di raggi X (radiazioni elettromagnetiche) attraverso il corpo del paziente è alla base delle comuni radiografie e della TAC; invece la Scintigrafia, la Pet e la Spect richiedono l'assunzione di un nuclide radioattivo (soggetto alla registrazione come medicinale) la cui emissione di radiazioni permette di ottenere un referto ottico.
Vi sono poi altri strumenti di indagine quali RMN, l'ecografia e la termografia e che non richiedono l'utilizzo di radiazioni ionizzanti.

Al contrario delle immagini radiologiche, che vengono ottenute sfruttando l'attenuazione del fascio di raggi X da parte dei tessuti interposti tra l'apparecchiatura che le ha prodotte e il sistema di rilevazione, le immagini medico-nucleari vengono ottenute per mezzo della rilevazione di radiazioni emesse da radiofarmaci distribuiti nell'organismo. In un certo senso è il paziente che "emette" le radiazioni (gamma o X) che vengono registrate da apposite apparecchiature in grado di ricreare l'immagine corrispondente. Il nome "scintigrafie" dato alle immagini radiologiche, deriva dal termine "scintillazione": il fenomeno fisico sfruttato da queste apparecchiature per trasformare in energia elettrica l'energia quantica dei fotoni gamma o X.

TAC Tomografia Assiale Computerizzata

Nel campo delle onde elettromagnetiche sono compresi i raggi X, la cui lunghezza d'onda è moltro più corta delle onde elettomagnetiche nel visibile. I raggi X possono penetrare e attraversare molti materiali, facilmente i tessuti molli, meno facilmente i tessuti più densi come i muscoli e poco o niente attraverso ossa e metalli. Questo spiega perché in una radiografia della mano si possono distinguere le ossa delle dita, la pelle i muscoli circostanti e l'anello metallico. La radiografia è molto utile, però soffre di tre limitazioni.

per impressionare una pellicola fotografica (nitrato d'argento) con un'immagine utilizzabile, l'esposizione ai raggi X deve essere suffientemente intensa e può essere pericolosa;
l'elevata intensità dei raggi X non permette l'esame dei tessuti molli che vengono attraversati dalla radiazione;
la radiografia produce un'immagine bidimensionale. Così, un tunore a forma di uovo può formare una immagine ovale o circolare a seconda dell'angolazione con cui è investito dai raggi X (si pensi alle varie angolazioni con cui si può affettare un uovo sodo);

Per superare la seconda e la terza limitazione, si dovrebbero ottenere più immagini con maggiori particolari distinguibili e con diverse angolazioni; tuttavia, questo si scontrerebbe con la prima limitazione, la somministrazione di dosi eccessive di raggi X.
La soluzione è offerta da un sistema decisamente più efficace e costoso, noto come TAC (Tomografia assiale computerizzata). Il sistema, richiede raggi X di minore intensità - in quanto la lastra è sostituita da sensori molto più sensibili - e questo permette di appezzare piccolissime differenze di densità tissutale, per cui un medico può esaminare il cervello di un paziente valutandone le esatte dimensioni, oppure individuare la forma e la collocazione spaziale di un tumore o di un coagulo sanguino. Questo vantaggio offerto dalla TAC è conseguenza del fatto che l'immagine non è ottenuta mediante una lastra, bensì mediante l'elaborazione computerizzata di dati diagnostici rilevati da appositi sensori sensibili ad una minore dose di raggi X.
L'immagine è ricostruita, sezione dopo sezione, in modo seriale.

Scintigrafia

L'esame, eseguito dopo la somministrazione al paziente per via endovenosa di un adatto radiofarmaco, viene effettuato esclusivamente nei centri di medicina nucleare forniti di autorizzazione.
Il radiofarmaco presente nel corpo del paziente, emette raggi X o gamma che raggiungono un rilevatore che li converte in fotoni di luce visibile (scintille, da cui il nome di scintigrafia); mediante l'uso di fotomoltiplicatori, gli impulsi luminosi vengono trasformati in impulsi elettrici e ricostruiti in forma di immagini analogiche su schermo consentendo la visualizzazione della distribuzione del radiofarmaco all'interno del corpo.

PET

La Pet è una delle più nuove e costose tecniche di diagnostica medica. PET è l'acronimo di Tomografia ad Emissione di Positroni (Positron Emission Tomography), un'apparecchiatura che, sfruttando i positroni emessi in conseguenza del decadimento di alcuni radioisotopi, permette di visualizzare il funzionamento dinamico di un organo. Il termine "emissione" distingue le indagini radioisotopiche da quelle radiologiche: ad esempio la TAC è una tomografia per trasmissione, giaché le radiazioni vengono dall'esterno.
I radionuclidi utilizzati per la marcatura sono gli isotopi emettitori β+ e β- degli elementi naturali a maggior diffusione nel corpo umano (¹¹C, ¹³N, ¹⁵O e ¹⁸F): questo permette di marcare con questi isotopi molecole naturali o artificiali senza alterarne le proprietà chimiche e biologiche.

Dall'esame della tabella degli isotopi impiegati nella PET, si vede immediatamente che tutti gli isotopi decadono in prodotti stabili e quindi il paziente non emette radioattività. D'altra parte, con l'eccezione del fluoro-18 (¹⁸F), tutti gli isotopi hanno una emivita talmente breve da richiedere la preparazione in situ mediante un ciclotrone.L'esame PET segue questa procedura: si inietta il radiofarmaco più adatto per il processo biologico da studiare. Per esempio, nel caso di un tumore si usa il glucosio in quanto il tessuto tumorale, rispetto al tessuto normale, è caratterizzato da un aumentato metabolismo energetico: per produrre l'energia necessaria all'elevata velocità di riproduzione cellulare, consuma grandi quantità di glucosio che possono essere individuate con la PET.
L'isotopo più utilizzato è il fluoro-18 (¹⁸F) (t½ = 110 min), un isotopo radioattivo artificiale che, incorporato alla molecola di glucosio, forma il fluorodesossiglucosio (18-FDG).
Questo composto, appena prodotto con appositi kit, viene immediatamente iniettato nel paziente che, dopo circa 45 minuti (tempo necessario per la distribuzione nell'organismo (45 minuti circa), viene fatto distendere su un lettino collegato alla PET per essere sottoposto all'indagine diagnostica.

radionuclide	t½	prodotto
¹¹C	20'	¹¹B
¹⁸F	110'	¹⁸O
¹³N	10'	¹³C
¹³O	2'	¹⁵N
radioisotopi utilizzati nella PECT

SPECT

In contrapposizione alla costosa PET (Positron Emission Tomography), tomografia per emissione con doppio fotone, è disponibile la meno costosa SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) la tomografia per emissione con fotoni singoli. Una apparecchiatura PET costa circa 10 volte più di una SPECT (0.5-1 ml euro) e non richiede la contemporanea presenza di un ciclotone; per questa ragione le prime sono molto meno presenti sul territorio.

Nella SPECT uno o più grandi rivelatori (diametro di circa 50 cm x 50 cm) ruotano intorno al paziente, nella PET una grande quantità (10-30.000) di piccoli rivelatori viene arrangiata secondo la geometria del cilindro. Nella SPECT, che è quindi basata su una tecnologia più semplice, si registrano solo le radiazioni dirette perpendicolarmente al rivelatore, nella PET due rivelatori colpiti contemporaneamente da fotoni con direzione obliqua rispetto all'asse del cilindro possono ugualmente registrare la radiazione. Questo complesso di condizioni rende la PET più veloce della SPECT e con una maggior risoluzione. La velocità di esecuzione è un requisito essenziale perché i radioisotopi usati in PET hanno generalmente emivita più breve di quelli usati in SPECT. Esistono differenze tra le tecnologie di acquisizione SPECT e PET. La diagnostica si esegue sempre con radiazioni gamma, però i metodi e le apparecchiature sono diverse a seconda del tipo di emissione. l'emissione γ utilizzata nella PET è indotta dall'urto β+ β- e prende il nome di emissione da annichilazione; l'emissione γ utilizzata nella SPECT è una emissione diretta (non indotta) e prende il nome di emissione di fotone singolo.

radionuclide	t½
^99mTc	6
¹²³I	13
¹⁰¹Tl	67
radioisotopi utilizzati nella SPECT

PET-TAC

Nei sistemi più moderni (e costosi) al rivelatore di radioattività viene accoppiata una TAC. Essa serve essenzialmente a correggere le immagini dagli errori dovuti alla differente densità dei tessuti. Questo si ottiene sovrapponendo i risultati riguardanti la forma e l'anatomia degli organi forniti dalla TAC con quelli sul funzionamento delle cellule provenienti dalla PET.
A proposito dell'interazione radiazioni-materia sappiamo che i fotoni gamma hanno bassa probabilità di interagire con materiali poco densi come l'acqua. Questo è importante perché ogni interazione con la materia è una radiazione in meno registrata dall'apparecchiatura di rilevazione. Così, se due sorgenti di radiazioni risiedono una in superficie (ad esempio nel tessuto sottocutaneo) e l'altra in profondità (ad esempio al centro dell'addome) le radiazioni gamma provenienti dalla sorgente superficiale saranno tutte registrate, mentre qualcuna di quelle provenienti dalla sorgente profonda interagirà con i tessuti e non verrà registrata. Questo è ancora più evidente per radiazioni che attraversano strutture ossee. Conoscendo la densità dei tessuti per mezzo della TAC, un complesso algoritmo permette di calcolare il numero di radiazioni provenienti da una qualsiasi unità di volume, che sono andate perdute nell'immagine a causa di interazioni. L'immagine può essere dunque corretta assegnando maggiore radioattività in una sede piuttosto che in un'altra in ragione della densità dei tessuti attraversati dalle radiazioni. Questa operazione prende il nome di "correzione dell'attenuazione".

SPECT-CT

SPECT-CT è una tecnologia dove vengono effettuate due diverse tipologie di scansioni e le immagini o le immagini di ciascuna sono fuse o unite. La fusione della scansione può fornire informazioni più precise su come le diverse parti del corpo funzionano e più chiaramente identificano problemi come i tumori (grumi) o la malattia di Alzheimer, ecc.

La somiglianza tra SPECT e CT nel metodo di elaborazione delle immagini consente di combinare le immagini. Combinando le informazioni da uno studio SPECT di medicina nucleare e uno studio CT consente di combinare facilmente le informazioni sulla funzione dello studio della medicina nucleare con le informazioni su come la struttura del corpo "sembra" nello studio CT.

MRI

L'imaging a risonanza magnetica (Magnetic Resonance Imaging, MRI), detto anche tomografia a risonanza magnetica (Magnetic Resonance Tomography, MRT) o risonanza magnetica tomografica (RMT), oppure semplicemente RM, è una tecnica di generazione di immagini usata prevalentemente a scopi diagnostici in campo medico, basata sul principio fisico della risonanza magnetica nucleare.L'aggettivo "nucleare" si riferisce al fatto che il segnale di densità in RM è dato dal nucleo atomico dell'elemento esaminato, mentre, nelle più diffuse tecniche di imaging radiologico, la densità radiografica è determinata dalle caratteristiche degli orbitali elettronici degli atomi colpiti dai raggi X. Questa ulteriore specificazione non introduce ambiguità ed evita inoltre equivoci con il decadimento nucleare, fenomeno col quale la RM non ha alcunché in comune.

L'RM è generalmente considerata non dannosa nei confronti del paziente, e quest'ultimo non è sottoposto a radiazioni ionizzanti come nel caso delle tecniche facenti uso di raggi X o di isotopi radioattivi. Le informazioni date dalle immagini di risonanza magnetica sono essenzialmente di natura diversa rispetto a quelle degli altri metodi di imaging, infatti è possibile la discriminazione tra tessuti sulla base della loro composizione biochimica, inoltre si hanno immagini delle sezioni corporee su tre piani diversi (assiale, coronale, sagittale), il che però non le conferisce la tridimensionalità.

Vi sono diverse applicazioni dell'imaging a risonanza magnetica, ad esempio l'imaging a risonanza magnetica in diffusione e la risonanza magnetica funzionale. Gli svantaggi dell'utilizzo di questa tecnica sono principalmente i costi e i tempi necessari all'acquisizione delle immagini.

Il principio di funzionamento si basa sul sottoporre il paziente ad un forte campo magnetico statico. L'intensità del campo magnetico può variare dai decimi di tesla, per piccole macchine dedicate allo studio delle articolazioni, a 3 tesla per le macchine attualmente in commercio per scopi diagnostici. Alcune macchine per la risonanza magnetica funzionale attualmente in commercio raggiungono campi di 7 T, mentre nell'ambito sperimentale sono in sviluppo dispositivi da 8 e 9 T.

Nel campo magnetico statico, gli spin dei protoni all'interno dei tessuti tendono ad allinearsi alle linee di forza (in modo parallelo o antiparallelo); poiché gli spin allineati in senso parallelo sono in numero superiore, i tessuti vengono a possedere una leggera magnetizzazione totale. Questo allineamento non è mai totale, ma piuttosto gli spin dei vari protoni incominciano a mostrare una precessione attorno alla direzione del campo magnetico.

Questa precessione mostra una frequenza tipica detta frequenza di Larmor che si trova nell'ordine dei MHz e quindi nel campo della radiofrequenza (per un campo di 1 T, la frequenza è di 42 MHz per l'atomo di idrogeno); se allora sul paziente viene applicato un campo magnetico rotante a questa esatta frequenza e di energia sufficiente, è possibile ruotare la magnetizzazione dei protoni di un angolo arbitrario (detto flip angle) che dipende dal tipo di immagini che si desidera ottenere.

Il fornire questa energia alla stessa frequenza di precessione è il fenomeno che dà il nome "risonanza" al metodo; si tratta dello stesso principio per cui fornendo la spinta al momento giusto, si può aumentare l'ampiezza delle oscillazioni di un'altalena, seppur nel nostro caso applicato a livello atomico.

Dopo l'impulso, gli spin dei protoni tenderanno a tornare al loro stato iniziale di allineamento lungo il campo (fenomeno di rilassamento); tramite una bobina ricevente viene misurato l'andamento della magnetizzazione nel piano perpendicolare al campo magnetico principale (Free Induction Decay, o FID). Tale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte: la prima, indicata con t₁, indica la rapidità con cui si ricostruisce la magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale, e dipende dall'interazione tra protoni e le molecole circostanti (rilassamento spin-reticolo), la seconda, indicata con t₂, indica la rapidità con cui si distrugge la componente di magnetizzazione trasversale in condizioni ideali, e dipende dall'interazione mutua di protoni vicini (rilassamento spin-spin). In situazioni reali, la componente trasversa viene distrutta a causa della perdita di coerenza di fase tra i vari protoni del campione osservato, con un tempo chiamato t₂* < t₂. Essendo espressione di proprietà fisiche diverse, queste costanti sono funzioni dell'intensità del campo magnetico e, in generale, indipendenti l'una dall'altra.

In teoria, sarebbe possibile effettuare misurazioni rilevando il segnale emesso da una grande varietà di nuclei atomici, come ad esempio il sodio, il fosforo, il carbonio e l'idrogeno, impostando la frequenza di risonanza delle bobine a radiofrequenza al valore appropriato. Tuttavia in campo diagnostico viene attualmente usato quasi esclusivamente l'idrogeno come fonte di segnale.

fMRI (functional Magnetic Resonance Imaging)

La tecnica di Risonanza Magnetica funzionale (fMRI) consiste nell'uso dell'imaging a risonanza magnetica (MRI) per valutare la funzionalità di un organo o un apparato, in maniera complementare all'imaging morfologico. Questa tecnica è in grado di visualizzare la risposta emodinamica (cambiamenti nel contenuto di ossigeno del parenchima e dei capillari) correlata all'attività neuronale del cervello. La modificazione dello stato di ossigenazione dell’emoglobina nei globuli rossi è il principio teorico dell’effetto BOLD (Blood Oxygen Level Dependent), sul quale la fMRI si basa e che viene utilizzata come mezzo di contrasto endogeno. Le caratteristiche intrinseche di questa metodica sono l’assenza di invasività (non viene somministrato mezzo di contrasto paramagnetico), l’elevata risoluzione spaziale e temporale, la facile riproducibilità e la possibilità di co-registrazione con immagini anatomiche di alta qualità. La fMRI permette di rilevare i collegamenti tra l’attivazione del cervello e i compiti che il soggetto esegue durante la scansione. L’utilità clinica e l’affidabilità di questa metodica sono state confermate da molti studi e, più recentemente, dalla validazione intraoperatoria, che ha dimostrato la precisa corrispondenza delle aree attivate ottenute mediante fMRI con i risultati della stimolazione diretta in ambito chirurgico.

RADIOFARMACI

Storicamente, il primo radiofarmaco introdotto nella pratica clinica è stato lo ¹³¹I (Iodio-131), utilizzato nello studio delle patologie tiroidee. Sono stati poi progressivamente sviluppati altri radiofarmaci che, come lo ¹³¹I, avevano però caratteristiche fisiche e radio-biologiche non ottimali. Questo obbligava ad impiegarne quantitativi molto ridotti, che permettevano di ottenere solo immagini di qualità scadente, o precludevano del tutto la possibilità di ottenerle.

L'impulso decisivo alla crescita della medicina nucleare, che ne ha permesso la trasformazione da branca della radiologia a disciplina autonoma, è venuto dalla ideazione del primo generatore di ^99mTc (Tecnezio 99 metastabile), costruito al Brookhaven Lab di New York nel 1958 e introdotto nell'uso clinico nel 1963.

Fra tutti i radionuclidi proposti, il ^99mTc ha dimostrato notevole utilità, in quanto i vecchi radionuclidi, oltre alle radiazioni gamma necessarie per ottenere le immagini, emettevano anche radiazioni beta che non servono ai fini diagnostici e sono molto più radiotossiche per i tessuti. Poi, il fatto che il ^99mTc sia un metallo di transizione non presente in natura, e quindi non entra facilmente a far parte della struttura delle molecole biologiche, si è dimostrato un vantaggio: è diventato compito dei radio-chimici e radio-farmacisti identificare differenti sostanze che, legate al tecnezio, fossero in grado di concentrarsi in organi diversi.

Grazie alle conoscenze acquisite sulle sue proprietà chimiche, oggi il ^99mTc è il radionuclide ideale e quindi il più utilizzato nella pratica clinica: rappresenta oltre il 90% dei radionuclidi impiegati in diagnostica. La sua ampia diffusione è anche legata al fatto che prima che esso fosse disponibile, tutti i radionuclidi utilizzati venivano prodotti solo in alcuni grandi centri nucleari, prevalentemente negli Stati Uniti e in Canada, da cui venivano spediti per via aerea ai singoli laboratori che li richiedevano caso per caso. E' facile immaginare il costo di questa procedura. Il ^99mTc ha un'emivita (6 h) sufficientemente lunga per gli esami diagnostici e tale da permettere la dimissione del paziente in breve tempo.

Il Tecnezio può essere definito, in modo un pò provocatorio, un ECO-nuclide, nel senso che è "ECOlogico" perché emette solo radiazioni gamma, di energia adatta per ottenere immagini, e non contamina l'ambiente avendo una semivita (il tempo in cui dimezza spontaneamente la sua radioattività) di sole 6 ore; il che vuol dire che qualunque quantitativo di radioattività dovesse - ad esempio - entrare nel sistema fognario tramite le urine o le feci dei pazienti, si auto-esaurirebbe in un paio di giorni (è vero solo per modesti quantitativi, decine di grammi. NdR). "ECOnomico" perchè il generatore che lo produce fornisce gran parte della radioattività necessaria al funzionamento di un Centro di medicina nucleare di medie dimensioni, per un'intera settimana, ad un costo di 1000-1500 euro.

il generatore di radionuclidi ⁹⁹Mo ^{99 m}Tc ¹

⁹⁹Mo ^{99 m}Tc

Il meccanismo di funzionamento è relativamente semplice:
Il Molibdeno (numero atomico 32) e il Tecnezio (numero atomico 43) sono due elementi chimicamente differenti; è quindi possibile scegliere una resina "a scambio ionico" con caratteristiche tali da legare in modo indissolubile il Molibdeno, lasciando invece completamente libero il Tecnezio. Una colonnina sterile di tale resina è il "cuore" del generatore.

Questa, dopo che è stato adsorbito il ⁹⁹Mo, viene introdotta in un contenitore di piombo di spessore adeguato (alcuni cm) per frenare le radiazioni gamma emesse dal ⁹⁹Mo, che sono di energia elevata (fino a 1 MeV). Il ⁹⁹Mo decade, con una emivita di 66 ore, a ^{99 m}Tc che a sua volta decade a ⁹⁹Tc (cessando di essere radioattivo) con un'emivita di 6 ore. Sulla colonnina, in mancanza di interventi esterni, sono quindi presenti, in equilibrio fra loro, sia il ⁹⁹Mo sia il ^99mTc.

Alle due estremità della colonnina sono collegati due tubicini che finiscono in altrettanti aghi fissati in due alloggiamenti (per accogliere i flaconcini di eluizione e di raccolta) posti sulla parte superiore del generatore. Per eluire il ^99mTc si infila, in uno dei due aghi, un flaconcino in vetro - con tappo in gomma perforabile - contenente soluzione fisiologica sterile; nel secondo ago si infila un altro flaconcino, simile al primo, ma "vuoto d'aria" e inserito in un contenitore schermato (piombo o tungsteno). La depressione creata dal vuoto provoca lo svuotamento del flaconcino contenente la soluzione fisiologica che "lava" la colonnina di resina, asportandone il solo ^{99 m}Tc che, al termine dell'eluizione, è tutto contenuto nel secondo flaconcino, pronto per essere utilizzato per marcare i vari radiofarmaci (il ⁹⁹Mo rimane intrappolato nella resina).

Subito dopo l'eluizione, la colonnina contiene quindi solo ⁹⁹Mo; tuttavia, il suo decadimento continua e così inizia subito a formarsi nuovo ^{99 m}Tc. Il processo di rigenerazione procede con andamento esponenziale e, in una emivita (6 ore) si rigenera il 50% del ^{99 m}Tc, dopo 12 ore il 75% e dopo 18 ore il 90% circa. Dopo 4 emivite (24 ore) il ^{99 m}Tc è praticamente ricostituito e il generatore è pronto per essere nuovamente eluito. Ovviamente, poichè nel frattempo il ⁹⁹Mo è decaduto, non si otterrà più la stessa quantità di ^99mTc del giorno prima, bensì circa il 70%.

requisiti dei radiofarmaci

I radioisotopi che emettono prevalentemente radiazioni alfa e beta, sono assorbiti quasi totalmente da strutture biologiche di piccolo spessore (pochi micron o pochi millimetri al massimo) e questo non li rende adatti per applicazioni medico-nucleari diagnostiche, che sono basate sulla rilevazione esterna della distribuzione di radiofarmaci all'interno dell'organismo vivente. Così, per scopi diagnostici in vivo sono impiegati radioisotopi che emettono prevalentemente radiazioni gamma di energia idonea per la loro misura mediante gli strumenti medico-nucleari più comunemente utilizzati, cioè le gamme camere.

I radiofarmaci vengono somministrati direttamente al paziente, per via orale o endovenosa. Le somministrazioni non causano danni (comunque irrilevanti rispetto al vantaggio derivante da una diagnosi precoce) in quanto le dosi impiegate sono minime e i radioisotopi impiegati hanno tossicità ed energia molto bassa. Inoltre i nuclidi hanno tempi di vita media piuttosto ridotti e nel radiofarmaco sono generalmente presenti quantità di atomi inattivi che diminuiscono l'attività specifica del prodotto (radioattività per unità di massa dell'elemento, generalmente espressa in MBq o GBq / grammo).

Per comprendere i requisiti legati all'efficacia di un radiofarmaco, a titolo di esempio, possiamo individuare quelli richiesti (soddisfatti dal ^99mTc) per permettere una misura accurata del flusso plasmatico renale efficace (FPRE):

essere eliminato esclusivamente dai reni;
essere totalmente eliminato dal sangue arterioso durante il transito attraverso il rene;
non venire metabolizzato;
volume di distribuzione uguale al volume plasmatico. Il legame con le proteine plasmatiche è irrilevante se la dissociazione è rapida e non influisce sulla frazione di estrazione; un legame con le proteine plasmatiche può, anzi, essere utile perché può ridurre il volume di distribuzione.

radiofarmaci per terapia

L'uso della medicina nucleare in terapia si fonda sul fatto che il radiofarmaco somministrato al paziente, concentrandosi nei tessuti patologici (perché affine, o per scarsa diffusività), possa irradiarli e distruggerli risparmiando, per quanto possibile, quelli sani. I radiofarmaci che vengono usati in terapia sono, per lo più differenti rispetto a quelli usati in diagnostica in quanto emettono radiazioni corpuscolate in grado di dissipare tutta la loro energia in uno spazio molto piccolo (<1 cm); ciò permette una radioterapia metabolica selettiva e mirata. Ovviamente, come avviene per gli usi diagnostici anche per gli usi terapeutici è fondamentale una costante ricerca per la messa a punto di nuovi radiofarmaci che presentino sempre migliori caratteristiche fisiche e farmacologiche.

Un esempio di beta emettitore è quello del Re-186/188, emettitore beta-gamma: se legato a specifici anticorpi o altre sostanze ad attività recettoriale, esso può consentire sia il trattamento in loco di masse tumorali che studi di biodistribuzione.

Le particelle alfa sono di notevole interesse per le applicazioni in terapia in quanto il loro ridotto raggio d'azione nei tessuti molli è limitato al diametro di poche cellule. Il rilascio di un'elevata energia in un piccolo volume, rende le particelle alfa particolarmente adatte per il targeting di micrometastasi e di cellule tumorali singole come la leucemia e altre malattie ematiche. Particolarmente interessante per le sue proprietà nucleari uniche, è il radioisotopo bismuto-213, caratterizzato da un'emivita di 45 minuti e un'emissione di particelle alfa ad alta energia (8,4 MeV). La sua disponibilità dal sistema generatore attinio-225/bismuto-213 rende questo radioisotopo particolarmente adatto per uso medico. L'attinio-225 è formato dal decadimento radioattivo del radio-225, il prodotto di decadimento del torio-229, a sua volta ottenuto dal decadimento dell'uranio-233.
Il brevissimo tempo di dimezzamento del bismuto-213, pone dei limiti di bismuto suo utilizzo, reso possibile solo quando la sua combinazione con una molecola vettore può essere condotta molto rapidamente e il targeting è ottenuto rapidamente, come il trattamento clinico della leucemia mieloide acuta per via endovenosa.

mezzi di contrasto in radiologia tradizionale

I radiofarmaci non devono essere confusi con i mezzi di contrasto: mentre i primi fanno temporaneamente diventare il corpo una sorgente di radiazione da rilevare con apposita strumentazione, i mezzi di contrasto permettono alle radiazione (emesse da una sorgente esterna) di essere assorbite da quelle parti del corpo che diversamente non sarebbero rilevabili. Vediamone la ragione.

In una immagine (fotografia, filmato, disegno), il contrasto è determinato dalla diversa riflessione della luce sulle varie zone che la compongono: se la differenza di luminosità fra le zone è bassa si ha scarso contrasto e le zone si confondono le une con le altre (per es. un bicchiere di vetro trasparente su uno sfondo bianco); se la differenza di luminosità fra le zone è alta, queste si distinguono più facilmente le une dalle altre (per es. un bicchiere di vetro colorato su uno sfondo bianco). Nel caso di una immagine diagnostica, il contrasto delle immagini dipende dalle diverse densità, dagli spessori delle strutture attraversate (contrasto naturale) e dalla costituzione anatomica degli organi attraversati (il loro numero atomico Z).

In generale, per poter radiografare una parte od un organo del corpo umano, è necessario che la parte che si vuole osservare abbia un coefficiente di assorbimento nettamente diverso rispetto alle parti circostanti. Poiche´ il coefficiente di assorbimento cresce molto rapidamente al crescere del numero atomico della sostanza, si comprende perché le ossa siano visibili ai raggi X. Le ossa, costituite sostanzialmente da calcio (numero atomico medio Z = 13.8), sono circa 40 volte più opache dei tessuti circostanti, formati in gran parte da acqua (numero atomico medio di circa Z = 6.5) e quindi poco o nulla visibili. Questo significa che se viene eseguita una radiografia diretta (cioè senza mezzo di contrasto) dell'addome, tutti gli organi che vi sono contenuti non sono visibili, perché hanno una densità uniforme, quindi l'immagine che ne risulta è uniformemente grigia. Così, per radiografare un organo, è necessario creare artificialmente un contrasto tra lo stesso stomaco e le strutture che lo circondano. Per esempio, nel caso dello stomaco, è necessario riempirlo con una sostanza opaca ai raggi X, come ad esempio il Bario (in forma di sale, BaSO₄), che possiede un elevato numero atomico (Z = 56). Dunque, in radiologia è possibile anche ottenere un contrasto artificiale; queste indagini prendono perciò il nome di esami radiologici con mezzo di contrasto.

I mezzi di contrasto sono suddivisi in radiopachi e radiotrasparenti.

radiopachi: sono rappresentati da elementi ad alto numero atomico (Z) e comprendono il solfato di bario ed i composti dello iodio (iodati). Questi ultimi, sono a loro volta suddivisi in inorganici ed organici. Gli inorganici sono rappresentati da preparati oleosi il cui impiego è attualmente limitato allo studio del sistema linfatico. Gli organici sono rappresentati da preparati idrosolubili e precisamente da molecole organiche che veicolano tre o più atomi di iodio. Essi si eliminano attraverso il rene od il fegato.
radiotrasparenti: contengono elementi a basso numero atomico quali l'ossigeno, il carbonio, l'azoto. Essi sono rappresentati dall'aria filtrata, dall'anidride carbonica e dal protossido di azoto.

Un efficace mezzo di contrasto deve possedere le seguenti caratteristiche generali:

elevata radio opacità (elevato numero atomico);
buona tollerabilità: la tossicità deve essere molto bassa;
assenza di attività farmacologica: la funzionalità di organi ed apparati non deve essere modificata;
rapida e totale eliminazione da parte dell’organismo;
si richiede un particolare tropismo per determinati organi (rene, fegato).

Dal punto di vista pratico è conveniente dividere i mezzi di contrasto in quattro categorie principali:

mezzi di contrasto per il tubo digerente: il solfato di bario è un sale pochissimo solubile e opaco ai raggi X. Queste caratteristiche sono molto utili nella pratica medica per la diagnosi di occlusioni gastro intestinali attraverso l'ingestione del sale stesso e successiva radiografia dell'addome (sebbene il solfato di bario sia altamente tossico, la sua scarsissima solubilità lo rende di fatto innocuo e viene eliminato senza problemi per il paziente).
Oltre al solfato di bario, sono disponibili per lo studio del tubo digerente anche mezzi di contrasto idrosolubili, che vengono utilizzati selettivamente nel caso di sospetta perforazione in quanto, a differenza del bario, se penetrano nel peritoneo non creano problemi.
mezzi di contrasto ad eliminazione biliare: si tratta di composti iodati che, introdotti per via orale od iniettati in una vena, vengono assorbiti dall'intestino, giungono al fegato e da esso vengono eliminati attraverso la bile, che risulta opaca nell'immagine radiologica.
mezzi di contrasto ad eliminazione renale: oggi sono utilizzati quelli definiti - con evidente messaggio d'innovazione - di "terza generazione" e sono composti idrofilici caratterizzati da ridottissima tossicità. Essi percorrono il torrente circolatorio e vengono eliminati dal rene. Nel caso di funzionalità renale ridotta, altri organi possono assumere una funzione cooperativa nell'eliminazione di questo tipo di contrasto (fegato, intestino tenue, ghiandole salivari).
I mezzi di contrasto ad eliminazione renale sono quelli più largamente impegnati in quanto, oltre allo studio dell'apparato urinario, consentono lo studio dei vasi arteriosi e venosi; sono quindi alla base rispettivamente delle tecniche arteriografiche e flebografiche. Essi sono inoltre impiegati in varie applicazioni nella TC (tomografia computerizzata) dell'encefalo, del torace, dell'addome e della pelvi, nella radiografia del midollo spinale (mieloradiografia), delle articolazioni (artrografia) ed in quella dell'utero e delle tube (isterosalpingografia).
mezzi di contrasto per linfografia: il mezzo di contrasto attualmente più utilizzato è il Lipiodol®, che risulta formato da una mescolanza di acidi grassi quali quello oleico, linoleico, palmitico e stearico, legati allo iodio. Dopo essere stato iniettato in un vaso linfatico periferico del dorso del piede, inizialmente riempie i vasi linfatici di tutto il corpo e poi i linfonodi. Lascia poi presto i vasi linfatici rimanendo viceversa presente nei linfonodi per settimane e mesi. Il mezzo di contrasto che non rimane nei linfonodi passa nel sistema venoso e raggiunge i piccoli vasi polmonari, dove viene intrappolato per poi essere rimosso dai macrofagi. L'impiego della linfografia è rivolto soprattutto alla ricerca ed allo studio di tumori originati nei linfonodi e di alcuni tumori che hanno invece dato metastasi nei linfonodi.

mezzi di contrasto utilizzati in tomografia computerizzata (TAC): sono impiegati sia mediante somministrazione orale che endovena (iv). I primi sono simili a quelli iodati idrosolubili che sono utilizzati per l'esame radiologico dell'apparato digerente. L'impiego di questi mezzi di contrasto è riservato agli esami TAC dell'addome ed ha lo scopo di mettere in evidenza le anse intestinali rispetto alle circostanti strutture di altri organi e vasi. I mezzi di contrasto iv sono rappresentati da quelli di tipo non ionico che vengono eliminati con le urine tramite il rene. Il loro impiego trova ragione nella migliore evidenziazione delle lesioni, nella caratterizzazione della natura delle stesse e nella valutazione dell'estensione di una malattia.

mezzi di contrasto utilizzati in risonanza magnetica (RMN): sono rappresentati dai composti a base di una sostanza chiamata Gadolinio (Gd). Tali mezzi di contrasto esplicano la loro azione in modo completamente diverso da quelli iodati impiegati in radiologia. Infatti essi esaltano il contrasto tra i tessuti perché dotati di proprietà magnetiche; per questo sono chiamati paramagnetici. Dopo essere stati somministrati per via endovenosa, si distribuiscono prima nei vasi sanguigni e poi anche negli spazi extra-vascolari; successivamente vengono eliminati dai reni e, in misura minore, attraverso l'intestino. Le principali indicazioni all'impiego dei mezzi di contrasto paramagnetici riguardano le malattie del sistema nervoso centrale (encefalo e midollo spinale), lo scheletro (tumori ed infezioni), cuore, fegato e reni.

MEZZI DI CONTRASTO UTILIZZATI IN PET

Sono disponibili diversi radiofarmaci per la diagnostica PET/CT. La scelta del radiofarmaco dipende dalle caratteristiche del tumore che si vuole studiare.

18F-FDG (fluorodesossiglucosio) è il radiofarmaco maggiormente utilizzato ed è disponibile in tutti i centri di medicina nucleare che dispongono della PET/CT. L’FDG si comporto come il glucosio (zucchero) e quindi studia il metabolismo glucidico del tumore. La maggioranza delle neoplasie utilizza una grande quantità di zuccheri per “vivere”; di conseguenza il radiofarmaco tende ad accumularsi intensamente all’interno del tumorale, permettendo la sua visualizzazione alle immagini PET/CT. Questo radio farmaco viene usato anche in ambito non oncologico, per esempio nello studio di infezioni o di vasculiti.
11C-Colina è un radiofarmaco che necessita di essere prodotto “in loco”, per cui è disponibile solo in alcuni centri di medicina nucleare provvisti di ciclotrone. Viene utilizzato principalmente per lo studio della neoplasia prostatica.
68Ga-DOTATOC è un radiofarmaco utilizzato per lo studio dei tumori neuroendocrini. Questo tracciante, analogo di somatostatina, ha la caratteristica di legarsi a dei recettori presenti sulla superficie delle cellule del tumore, permettendo la sua visualizzazione.
18F-DOPA è un radiofarmaco usato per la diagnostica di alcune forme tumorali che metabolizzano la dopamina.

ENGLISH

From the X-ray discovery to today, new scientific acquisitions and technological evolution have led to increasingly reliable, accurate and cost-effective diagnostic investigation tools. These tools can be divided into two classes: with the use of nuclear radiation and without the use of nuclear radiation. It is seen that X-ray emission (electromagnetic radiation) through the patient's body is the basis of common X-rays and TAC; Instead Scintigraphy, Pet and Spect require the assumption of a radioactive nucleic acid (subject to registration as a medicine) whose radiation emission allows for obtaining an optical report.
There are also other research tools such as RMN, ultrasound and thermography, which do not require the use of ionizing radiation.

In contrast to the radiological images obtained by exploiting the attenuation of the X-ray beam by the tissues interposed between the equipment that produced them and the detection system, nuclear-medical images are obtained by detecting radiation Issued by radiopharmaceuticals distributed in the body. In a sense, it is the patient who "emits" the radiation (gamma or X) that is recorded by suitable equipment capable of recreating the corresponding image. The name "scintigraphies" given to radiological images derives from the term "scintillation": the physical phenomenon exploited by these devices to transform the quantum energy of gamma or X photons into electrical energy.

Computerized Axial Tomography Tomography

In the field of electromagnetic waves are included X-rays, whose wavelength is much shorter than electromagnetic waves in the visible. X-rays can penetrate and cross many materials, easily the soft tissues, the less dense tissues such as the muscles and little or nothing through bones and metals. This explains why in a radiography of the hand one can distinguish the bones of the fingers, the skin the surrounding muscles and the metal ring. Radiography is very useful, but it suffers from three limitations.
To impress a photographic film (silver nitrate) with a usable image, X-ray exposure must be over-intense and can be dangerous;
The high intensity of X-rays does not allow the examination of soft tissues that are crossed by radiation;
Radiography produces a two-dimensional image. Thus, an egg-shaped tuner may form an oval or circular image depending on the angle at which it is invoked by the X-ray (think of the various angles with which you can squeeze a hard egg);
To overcome the second and third limitations, more images should be obtained with more distinguishable details and with different angles; However, this would interfere with the first limitation, administration of excessive X-rays.
The solution is offered by a much more efficient and costly system, known as TAC (Computerized Axial Tomography). The system requires less intense X-rays - as the plate is replaced by much more sensitive sensors - and this allows to subtract very small differences in tissue density, so a physician can examine a patient's brain by evaluating the exact size, or To identify the shape and the spatial placement of a tumor or a blood clot. This advantage offered by TAC is due to the fact that the image is not obtained by means of a slab but by the computerized processing of diagnostic data detected by sensors sensitive to a smaller X-ray.
The image is rebuilt, section by section, in serial mode.
Scintigraphy

Examination, performed after intravenous administration of a suitable radiopharmaceutical, is carried out exclusively in licensed nuclear medicine centers.
The radiopharmaceutical present in the patient's body, emits X or gamma rays that reach a detector that converts them into visible light photons (sparks, from which the scintigraphic name); Using photomultipliers, light pulses are transformed into electrical pulses and reconstructed in the form of analogue on-screen images allowing visualization of radiofarmaco distribution within the body.

PET

Pet is one of the newest and expensive medical diagnostic techniques. PET is the acronym for Positron Emission Tomography (Tomography), a device that, by exploiting the positron emitted as a result of the decay of some radioisotopes, allows to visualize the dynamic operation of an organ. The term "emission" distinguishes radioisotopic and radiological investigations: for example, the TAC is a tomography for transmission, as the radiation comes from outside.
The radionuclides used for marking are the β + and β- emitters isotopes of the most widely distributed natural elements (11C, 13N, 15O and 18F): this allows to mark these isotopes with natural or artificial molecules without altering their chemical properties And biological.

By examining the table of the isotopes used in PET, it is immediately apparent that all isotopes decay into stable products and therefore the patient does not emit radioactivity. On the other hand, with the exception of fluoro-18 (18F), all isotopes have a half-life so short that they require in situ preparation by the cyclotron. The PET examination follows this procedure: injecting the radio farm most suitable for The biological process to be studied. For example, in the case of a tumor glucose is used because tumor tissue, compared to normal tissue, is characterized by increased energy metabolism: to produce the energy required at high cellular reproduction speed, it consumes large amounts of glucose Which can be identified with PET.
The most commonly used isotope is fluorine-18 (18F) (t½ = 110 min), an artificial radioisotope that, incorporated into the glucose molecule, forms fluorodeoxyglucose (18-FDG).
This compound, just produced with special kits, is immediately injected into the patient, after about 45 minutes (the time needed for distribution to the body (about 45 minutes) is stretched on a cot connected to PET to be subjected to the survey diagnostics.

SPECT

As opposed to costly PET (Positron Emission Tomography), double photon emission tomography, the least expensive Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) is available for individual photon emission tomography. PET equipment costs about 10 times more than one SPECT (0.5-1 ml euro) and does not require simultaneous presence of cyclone; For this reason the former are much less present in the territory.

In the SPECT one or more detectors (diameter of about 50 cm x 50 cm) rotate around the patient, in the PET a large quantity (10-30,000) of small detectors is arranged according to the cylinder geometry. In SPECT, which is based on a simpler technology, only direct radiation is recorded perpendicular to the detector, in the PET two detectors affected simultaneously by oblique photons with respect to the cylinder axis can equally record the radiation. This complexity of conditions makes PET faster than SPECT and with higher resolution. Run speed is an essential requirement because PET radiosotopes generally emit shorter than those used in SPECT. There are differences between SPECT and PET acquisition technologies. Diagnostics are always performed with gamma radiation, but the methods and equipment are different depending on the type of emission. The emission γ used in PET is induced by β + β- and takes the name of emission from annihilation; The emission γ used in the SPECT is a direct (non-induced) emission and takes the name of single photon emission.
PET-CT

In the most modern (and costly) systems the radioactivity detector is coupled to a TAC. It essentially serves to correct images from errors due to different tissue density. This is achieved by superimposing the results regarding the shape and anatomy of the organs provided by the TAC and those on the functioning of the cells from the PET.
With regard to the radiation-matter interaction we know that gamma photons are low probability of interacting with dense materials such as water. This is important because any interaction with matter is a less recorded radiation from the detection device. Thus, if two radiation sources reside on the surface (eg in the subcutaneous tissue) and the other in the deep (eg at the center of the abdomen) gamma radiation coming from the surface source will all be recorded, while some of the ones from the Deep source will interact with tissues and will not be recorded. This is even more evident for radiations crossing bone structures. Knowing tissue density by TAC, a complex algorithm allows to calculate the number of radiations from any volume unit that has been lost in the image due to interactions. The image can therefore be corrected by assigning more radioactivity to a site rather than to another due to the density of tissues crossed by radiation. This operation takes the name of "attenuation correction".

SPECT-CT

SPECT-CT is a technology where two different types of scans are performed and the images or images of each are fused or merged. Scanning fusion can provide more accurate information on how different parts of the body work and more clearly identify problems such as tumors (lumps) or Alzheimer's disease, etc.
The similarity between SPECT and CT in the image processing method combines images. Combining information from a nuclear medicine SPECT study and a CT study will easily combine information on the function of nuclear medicine study with information on how the body structure "looks" in the CT study.

MRI

Magnetic Resonance Imaging (MRI), also known as Magnetic Resonance Tomography (MRT) or MRI (Magnetic Resonance Tomography), or simply RM, is a technique of image generation used primarily for purposes Diagnostics in the medical field, based on the physical principle of nuclear magnetic resonance. The "nuclear" adjective refers to the fact that the density signal in RM is given by the atomic nucleus of the examined element, whereas in the most common radiological imaging techniques , The radiographic density is determined by the characteristics of the orbital electrons of the atoms affected by X-rays. This further specification does not introduce ambiguity and also avoids misunderstandings with nuclear decay, a phenomenon with which RM has nothing in common.
MRI is generally considered not harmful to the patient, and the latter is not subjected to ionizing radiation as in the case of X-rays or radioactive isotopes. The information from magnetic resonance imaging is essentially of a different nature than that of other imaging methods, in fact it is possible to discriminate between tissues on the basis of their biochemical composition, and also have images of body sections on three different planes (axial, Coronal, sagittal), which does not confer the tridimensionality on it.
There are several applications of magnetic resonance imaging, such as magnetic resonance imaging and diffuse magnetic resonance imaging. The disadvantages of using this technique are mainly the costs and times needed to capture images.

The principle of operation is based on subjecting the patient to a strong static magnetic field. The magnitude of the magnetic field may vary from the tenths of tesla, to small machines dedicated to the articulation of the joints, to 3 tesla for the currently commercially available machines for diagnostic purposes. Some currently operating magnetic resonance imaging machines reach 7T, while in the experimental field 8 and 9T devices are in development.
In the static magnetic field, the spin of the protons within the tissues tend to align with the lines of force (parallel or antiparallel); Since the spins aligned in parallel are higher, the tissues have a slight total magnetization. This alignment is never total, but the spin of the various protons begins to show a precession around the direction of the magnetic field.

This precession shows a typical frequency of said Larmor frequency in the order of MHz and therefore in the field of radiofrequency (for a 1 T field, the frequency is 42 MHz for the hydrogen atom); If a rotating magnetic field is applied to the patient at this exact frequency and sufficient energy, it is possible to rotate the magnetization of the protons of an arbitrary angle (flip angle) depending on the type of images that you want to obtain.
Providing this energy at the same precession frequency is the phenomenon that gives the name "resonance" to the method; It is the same principle that by providing momentum at the right moment, the swing amplitude of a swing can be increased, albeit in our case applied at the atomic level.
After the impulse, the spin of the protons will tend to return to their initial alignment state along the field (a phenomenon of relaxation); Via a receiving coil, the magnetization trend is measured in the plane perpendicular to the main magnetic field (Free Induction Decay or FID). This relaxation occurs with two distinct time constants: the first, indicated by t1, indicates the rapidity with which the direct magnetization is re-formed along the direction of the main field and depends on the interaction between the protons and the surrounding molecules (spin-lattice relaxation ), The second, indicated by t2, indicates the rapidity with which the transverse magnetization component is destroyed under ideal conditions, and depends on the mutual interaction of nearby proton (spin-spin relaxation). In real situations, the transverse component is destroyed due to the loss of phase coherence between the various protons of the observed sample, with a time called t2 * <t2. Being the expression of different physical properties, these constants are functions of the intensity of the magnetic field and, in general, independent of each other.
In theory, measurements could be made by detecting the signal emitted by a large variety of atomic nuclei, such as sodium, phosphorus, carbon and hydrogen, by setting the resonance frequency of the radio frequency coils at the appropriate value. However, in the diagnostic field almost exclusively hydrogen is used as a signal source.

FMRI (functional Magnetic Resonance Imaging)
The Functional Magnetic Resonance Technique (fMRI) consists of the use of magnetic resonance imaging (MRI) to evaluate the functionality of an organ or apparatus, complementing morphological imaging. This technique is able to visualize the hemodynamic response (changes in the oxygen content of parenchyma and capillaries) related to neuronal activity of the brain. Modifying the hemoglobin oxygenation state in red blood cells is the theoretical principle of the Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) effect on which fMRI is based and is used as an endogenous contrast medium. The intrinsic features of this method are the absence of invasiveness (paramagnetic contrast medium is not administered), high spatial and temporal resolution, easy reproducibility, and the possibility of co-recording with high quality anatomical images. The fMRI allows you to detect the links between brain activation and tasks that the subject performs during scanning. The clinical utility and reliability of this method have been confirmed by many studies and, more recently, by intraoperative validation, which demonstrated the exact match of the activated areas obtained by fMRI with the results of direct stimulation in the surgical field.

Historically, the first radiopharmaceutical introduced in clinical practice was 131I (Iodio-131), used in the study of thyroid pathologies. Other radiopharmaceuticals were progressively developed, which, like 131I, had non-optimal physical and radio-biological characteristics. This required very small amounts of paper, which allowed only poor quality images to be obtained, or completely excluded the possibility of obtaining them.
The decisive impetus for the growth of nuclear medicine, which enabled it to be transformed from autonomous discipline to radiology, came from the creation of the first 99mTc (Metastable Metabolic Method) generator, built at Brookhaven Lab in New York in 1958 and introduced In clinical use in 1963.
Of all the proposed radionuclides, 99mTc has proved to be of great utility, as old radionuclides, in addition to the gamma radiations needed to obtain images, also emitted beta-radiations that are not useful for diagnostic purposes and are much more radiotoxic for tissues. Then, the fact that 99mTc is a transition metal not present in nature, and therefore does not easily become part of the structure of biological molecules, has proved an advantage: it has become the task of radio-chemists and radio-pharmacists to identify different Substances that, tied to technetium, were able to concentrate on different organs.
Thanks to the knowledge of its chemical properties, 99mTc is today the ideal radionuclide and therefore the most used in clinical practice: it represents over 90% of the radionuclides used in diagnostics. Its widespread diffusion is also linked to the fact that, before it was available, all radionuclides used were produced only in some major nuclear centers, predominantly in the United States and Canada, from which they were sent by air to the individual labs that required them case by case. It is easy to imagine the cost of this procedure. 99mTc has a 6 year long enough for diagnostic examinations to allow the patient to discharge in a short time.
Tecnezio can be defined as a very provocative ECO-nuclide in the sense that it is "ECOlogic" because it emits only gamma radiation, energy suitable for obtaining images, and does not contaminate the environment with a semivita (time in Which spontaneously dims its radioactivity) of only 6 hours; Which means that any amount of radioactivity should, for example, enter the sewer system through the urine or the stools of the patients, it would be self-depleting in a couple of days (it is true only for modest quantities, tens of grams. . "ECOnomico" because the generator that produces it provides much of the radioactivity needed to operate a medium-sized nuclear medicine center for a whole week at a cost of 1000-1500 euros.
The radionuclide generator 99Mo 99 mTc 1

99Mo 99 mTc

The operating mechanism is relatively simple:
Molybdenum (atomic number 32) and Tecnezio (atomic number 43) are two chemically different elements; It is then possible to choose an "ion exchange" resin with characteristics such that the Molybdenum is indissoluble, leaving Tecnezio completely free. A sterile column of this resin is the "heart" of the generator.

This, after the 99Mo was adsorbed, is introduced into an appropriate thickness lead (some cm) to curb gamma radiation emitted by 99Mo, which is high energy (up to 1 MeV). The 99Mo decades, with a half-life of 66 hours, to 99 mTc which in turn decreases to 99Tc (ceasing to be radioactive) with a 6-hour half-life. On the column, in the absence of external intervention, there are, in balance, 99Mo and 99mTc.
At the two ends of the column are connected two tubes ending in as many needles fixed in two housings (to receive elution and collection vials) placed on the top of the generator. To elute the 99mTc, one vial of glass - with a perforated rubber stopper - contains sterile physiological solution in one of two needles; In the second needle, another vial is inserted, similar to the first, but "vacuum", inserted in a shielded container (lead or tungsten). The vacuum created by the vacuum causes the vial to be emptied containing the physiological solution that "lays" the resin column, removing the only 99 mTc which, at the end of the elution, is all contained in the second vial, ready to be used to mark the Various radiopharmaceuticals (the 99Mo remains trapped in the resin).
The regeneration process proceeds exponentially and, in a half-life (6 hours), 50% of 99 mTc regenerates, after 12 hours 75% and after 18 hours about 90%. After 4 hours (24 hours), the 99 mTc is practically reconstituted and the generator is ready to be eluted again. Obviously, as the 99Mo has fallen in the meantime, you will not get the same amount of 99mTc the day before, but about 70%.
Radiopharmaceutical requirements

Radioisotopes emitting predominantly alpha and beta radiation are absorbed almost entirely by small biological structures (few microns or few millimeters at most) and this does not make them suitable for diagnostic medical-nuclear applications, which are based on external distribution detection Of radiopharmaceuticals within the living organism. Thus, for in vivo diagnostic purposes, radioisotopes are emitted that emit predominantly suitable gamma radiation energy for their measurement using the most commonly used medical-nuclear instruments, i.e. room ranges.
Radiopharmaceuticals are administered directly to the patient, either by the oral or intravenous route. Administration does not cause damage (however irrelevant to the benefit of early diagnosis) as the doses used are minimal and the radioisotopes employed have very low toxicity and energy. In addition, the nuclides have somewhat reduced life span and radioactivity is generally present in a number of inactive atoms that decrease the specific activity of the product (radioactivity per unit mass of the element, generally expressed in MBq or GBq / gram).
To understand the requirements related to the efficacy of a radiopharmaceutical, as an example, we can identify the required (met 99mTc) to allow accurate measurement of effective plasma renal flow (FPRE):
Be eliminated exclusively by the kidneys;
Be totally eliminated by arterial blood during transit through the kidney;
Not to be metabolized;
Distribution volume equal to plasma volume. The binding to plasma proteins is irrelevant if dissociation is rapid and does not affect the extraction fraction; A linkage to plasma proteins can, indeed, be useful because it can reduce the distribution volume.
Radiopharmaceuticals for therapy

The use of nuclear medicine in therapy is based on the fact that the radiopharmaceutical administered to the patient, focusing on pathological tissues (because they are affine, or for poor diffusion), can irradiate and destroy them while saving as much as possible the healthy ones. Radiopharmaceuticals that are used in therapy are mostly different from those used in diagnostics as they emit corpuscular radiation capable of dispersing all of their energy in a very small space (<1 cm); This allows selective and targeted metabolic radiotherapy. Obviously, as is the case with diagnostic uses for therapeutic uses, constant research is also required for the development of new radiopharmaceuticals which always have better physical and pharmacological characteristics.
An example of beta-emitter is that of the Re-186/188 beta-gamma emitter: if bound to specific antibodies or other recombinant substances, it can allow for both on-site treatment of tumor masses and biodistribution studies.
Alpha particles are of great interest to the applications in therapy as their reduced range of soft tissue action is limited to the diameter of a few cells. The release of high energy in a small volume makes alpha particles particularly suitable for targeting micrometastases and single tumor cells such as leukemia and other blood disorders. Particularly interesting for its unique nuclear properties, it is the bismuth-213 radioisotope, characterized by a half-life of 45 minutes and an emission of high energy alpha particles (8.4 MeV). Its availability from the attinio-225 / bismuto-213 generator makes this radioisotope particularly suitable for medical use. Attinio-225 is formed by the radioactive decay of radio-225, the thorium-229 decay product, in turn obtained by the uranium-233 decay.
The shortest half-life of bismuth-213 raises bismuth's limits on its use, only made possible when its combination with a vector molecule can be conducted very quickly and targeting is obtained quickly, such as the clinical treatment of acute myeloid leukemia for Intravenously.

Contrast media in traditional radiology

Radiopharmaceuticals should not be confused with contrast media: while the former temporarily make the body a source of radiation to be detected with appropriate instrumentation, the contrast media allows the radiation (emitted from an external source) to be absorbed by those parts Of the body that otherwise would not be detectable. Let's see the reason.
In an image (photography, film, drawing), the contrast is determined by the different reflection of the light on the various zones that make up it: if the difference in brightness between the zones is low there is little contrast and the zones blend with the Others (eg glass of transparent glass on a white background); If the brightness difference between the zones is high, these are more easily distinguished from each other (eg a glass of colored glass on a white background). In the case of a diagnostic image, the contrast of the images depends on the different densities, the thicknesses of the crossed structures (natural contrast) and the anatomical constitution of the crossed organs (their atomic number Z).
In general, in order to radiograph a part or body of a human body, the part you want to observe has a significantly different absorption coefficient than the surrounding parts. As the absorption coefficient grows very rapidly as the atomic number of the substance grows, it is understood why bones are visible to X-rays. Bones, consisting essentially of calcium (average atomic number Z = 13.8), are about 40 times opaque Of the surrounding tissues, mostly formed by water (average atomic number of about Z = 6.5) and therefore little or nothing visible. This means that if a direct radiography (ie without contrast medium) of the abdomen is performed, all the organs contained therein are not visible because they have a uniform density, so the resulting image is uniformly gray. So, to radiograph an organ, it is necessary to artificially create a contrast between the same stomach and the surrounding structures. For example, in the case of the stomach, it is necessary to fill it with an X-ray matte substance, such as Barium (in salt form, BaSO4), which has a high atomic number (Z = 56). Therefore, in radiology it is also possible to obtain an artificial contrast; These investigations therefore take the name of radiological examinations with contrast medium.
The contrast media is divided into radiopachi and radiotrasparenti.
Radiopaches: They are represented by high atomic atom (Z) elements and include barium sulphate and iodine compounds (iodates). The latter, in turn, are subdivided into inorganic and organic. Inorganics are represented by oily preparations whose use is currently limited to the lymphatic system. Organics are represented by water soluble preparations and precisely by organic molecules that carry three or more iodine atoms. They are eliminated through the kidney or liver.
Radiotransparents: They contain low-atomic elements such as oxygen, carbon, and nitrogen. They are represented by filtered air, carbon dioxide and nitrous oxide.
An effective contrast medium must have the following general characteristics:
High radio opacity (high atomic number);
Good tolerability: toxicity must be very low;
Absence of pharmacological activity: the functionality of organs and apparatus must not be altered;
Rapid and total elimination by the body;
A particular tropism is required for certain organs (kidney, liver).
From the practical point of view it is convenient to divide the contrast media into four main categories:
Contrasting agents for the digestive tract: Barium sulphate is a very low soluble and opaque X-ray salt. These characteristics are very useful in medical practice for the diagnosis of intestinal gastrointestinal occlusion through ingestion of the salt itself and subsequent radiography of the " Abdomen (although barium sulphate is highly toxic, its very low solubility makes it, in fact, harmless and is eliminated without any problems for the patient).
In addition to barium sulphate, water-soluble contrast media are also available for the digestive tract study, which are used selectively in the case of suspected perforation because, unlike barium, if they enter the peritoneum, they do not cause any problems.
Means of contrast to bile elimination: these are iodinated compounds that are orally administered or injected into a vein, absorbed by the intestine, arrive at the liver and are eliminated by bile, which is opaque in the radiological image.

Anti-renal elimination means: today, the definitions of "third generation" - with a clear message of innovation - are hydrophilic compounds characterized by very low toxicity. They travel through the circular stream and are removed from the kidney. In the case of reduced renal function, other organs may have a cooperative function in eliminating this type of contrast (liver, small intestine, salivary glands).
The renal elimination contrast media are the ones that are largely involved in the study of urinary tract, allowing the study of arterial and venous vessels; Are therefore the basis for arteriographic and phlebographic techniques respectively. They are also used in various applications in the TC (computerized tomography) of the brain, chest, abdomen and pelvis, spinal cord radiography (myeloradiography), articulations (artrography) and that of the uterus and the tubes (hysterosalpingography).
Lymphographic contrast media: The most commonly used contrast medium is Lipiodol®, which is formed by a mixture of fatty acids such as oleic, linoleic, palmitic and stearic, iodinated. After being injected into a peripheral lymphatic vessel on the back of the foot, it initially fills the lymphatic vessels of the entire body and then the lymph nodes. Later leave the lymph vessels remaining vice versa in the lymph nodes for weeks and months. The contrast medium that does not remain in the lymph nodes passes into the venous system and reaches the small pulmonary vessels, where it is trapped and then removed from the macrophages. The use of lymphoma is mainly directed to the research and study of tumors originating from lymph nodes and some tumors that have given metastases to lymph nodes.
Contrast media used in computerized tomography (TAC): they are used either by oral or intravenous administration (iv). The former are similar to those water-soluble iodates that are used for the radiological examination of the digestive tract. The use of these contrast media is reserved for TAC abdominal exams and aims to highlight the intestinal limbs with respect to the surrounding structures of other organs and vessels. Iv contrast media are non-ionic ones that are eliminated with urine by the kidney. Their use is found in the best evidence of lesions, the characterization of the nature of the lesions and the evaluation of the extent of the disease.
Contrast media used in magnetic resonance imaging (MRN): they are represented by compounds based on a substance called Gadolinio (Gd). Such contrast media exert their action in a completely different way than the iodinated ones used in radiology. In fact, they exalt the contrast between the tissues because they have magnetic properties; For this, they are called paramagnetic. After being given intravenously, they are first distributed in the blood vessels and then in the extravascular spaces; They are then removed from the kidneys and, to a lesser extent, through the intestine. The main indications on the use of paramagnetic contrast media include diseases of the central nervous system (spleen and spinal cord), skeleton (tumors and infections), heart, liver and kidneys.

Da:

http://dctf.uniroma1.it/galenotech/TAC.htm

http://lem.ch.unito.it/didattica/infochimica/2007_Tecnezio/pet.html

http://dctf.uniroma1.it/galenotech/radiofarmaci.htm

https://it.wikipedia.org/wiki/Imaging_a_risonanza_magnetica

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