Riaprire le vie di comunicazione del calcio per colpire il cancro / Reopen the communication channels of calcium to defeat cancer

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /  Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il calcio è alla base dei segnali usati per comunicare all'interno della cellula e per impartire, per esempio, l'ordine di avviare il programma di morte cellulare. In molte cellule tumorali questo meccanismo non funziona e così il tumore è libero di proliferare.

Per contrastare il cancro può essere utile rimettere in funzione un meccanismo alterato dalla malattia: i segnali molecolari che danno il via alla morte cellulare programmata di tutte le cellule anomale o danneggiate. In assenza di tali segnali, le cellule tumorali crescono in maniera incontrollata.

"Nel mio laboratorio ci occupiamo da sempre, anche grazie ad AIRC, di segnalazione intracellulare", dice Paolo Pinton dell'Università di Ferrara. "In particolare studiamo lo ione calcio, che è alla base dei segnali utilizzati per la comunicazione all'interno della cellula".

La concentrazione del calcio, che varia all'interno della cellula, è un segnale in grado di regolare innumerevoli fenomeni. Uno di questi è il programma di morte cellulare, un meccanismo di sicurezza messo in atto per eliminare le cellule non più necessarie o dannose, come quelle tumorali.

Un ruolo fondamentale in questo processo è svolto dalla proteina IP3R3 (recettore dell'inositolo trifosfato di tipo 3), il cui compito è trasferire gli ioni calcio dal reticolo endoplasmatico (il deposito del calcio all'interno della cellula) ai mitocondri.

"In passato abbiamo scoperto che in alcuni tipi di tumore questa proteina è alterata e per questo le cellule non riescono ad attivare il programma di morte cellulare", spiega ancora Pinton.

Ora, due studi realizzati dal gruppo di Paolo Pinton in collaborazione con il gruppo guidato da Carlotta Giorgi (entrambi sostenuti da AIRC), insieme ad altri gruppi di ricerca internazionali, hanno contribuito a chiarire come nascono questi difetti nei meccanismi di comunicazione e hanno prospettato strategie per ripararli. Le due ricerche sono state pubblicate contemporaneamente sulla rivista Nature.

Nel primo lavoro, i ricercatori hanno identificato una proteina (FBXL2) responsabile della degradazione dell'IP3R3. Quando questa proteina lavora troppo (come avviene in alcuni tipi di tumore della prostata), si blocca il segnale di avvio del programma di morte cellulare mediato da IP3R3: in tal modo la cellula tumorale prolifera senza controllo, dato che non incontra alcun freno alla sua duplicazione.

La ricerca ha fatto un passo ulteriore identificando una molecola in grado di impedire l'interazione tra le due proteine. Il gruppo ha dimostrato in cellule isolate e animali di laboratorio che questa molecola riesce a riattivare i programmi di morte cellulare e in tal modo a rendere le cellule tumorali sensibili a trattamenti con chemioterapici. Spesso, infatti, questi si dimostrano inefficaci proprio per la capacità delle cellule tumorali di sfuggire ai programmi di morte cellulare.

Nel secondo studio i ricercatori hanno identificato un'altra proteina, denominata BAP1, in grado di salvaguardare il meccanismo di comunicazione mediato da IP3R3. Quando la proteina BAP1 è mutata o presente in quantità insufficiente, IP3R3 è degradata eccessivamente e aumenta il rischio di sviluppare tumori, in particolare il mesotelioma. Non solo: queste mutazioni a volte sono ereditarie e per questa ragione esistono famiglie con un'incidenza altissima di questa malattia anche in assenza di esposizione a fattori di rischio.

Il meccanismo identificato è specifico del mesotelioma, ma i ricercatori ritengono probabile che analoghi meccanismi alterati di segnalazione mediati dal calcio si verifichino in altre neoplasie.

"Dimostrare questa ipotesi sarà il nostro prossimo lavoro", anticipa Pinton. "La segnalazione intracellulare mediata dagli ioni calcio è uno dei meccanismi fondamentali del funzionamento della cellula. Di certo non sarà un traguardo immediato, ma siamo convinti che siamo sempre più vicini a individuare e correggere alla base i difetti che portano al cancro".

ENGLISH

Calcium is the basis of the signals used to communicate within the cell and to impart, for example, the order to start the cell death program. In many tumor cells this mechanism does not work and so the tumor is free to proliferate.

To counteract cancer, it may be useful to put into operation an altered mechanism of the disease: the molecular signals that trigger the programmed cell death of all abnormal or damaged cells. In the absence of such signals, cancer cells grow uncontrollably.

"In my laboratory, we have always been busy, thanks to AIRC, for intracellular signaling," says Paolo Pinton of the University of Ferrara. "In particular we study the calcium ion, which is the basis of the signals used for cell communication."

Calcium concentration, which varies within the cell, is a signal that can regulate innumerable phenomena. One of these is the cell death program, a security mechanism put in place to eliminate cells that are no longer needed or harmful, such as cancerous ones.

A key role in this process is the IP3R3 protein (type 3 inositol triphosphate receptor), whose task is to transfer calcium ions from the endoplasmic reticulum (calcium deposit inside the cell) to mitochondria.

"In the past, we have found that in some types of cancer this protein is altered, and therefore the cells can not activate the cell death program," Pinton explains.

Now, two studies conducted by Paolo Pinton's team in collaboration with the Carlotta Giorgi group (both supported by AIRC), along with other international research groups, have helped clarify how these defects emerge in communication mechanisms and have put forward strategies To repair them. The two searches were published at the same time in Nature magazine.

In the first job, researchers identified a protein (FBXL2) responsible for the degradation of the IP3R3. When this protein works too much (as in some types of prostate cancer), the IP3R3-mediated cell death program start-up signal stops responding: so the tumor cell proliferates without control, since it does not encounter any brake on its duplication.

Research has made a further step by identifying a molecule that can prevent interaction between the two proteins. The group demonstrated in isolated cells and laboratory animals that this molecule can reactivate cell death programs and thus make cancer cells susceptible to chemotherapy treatments. Often, these prove ineffective because of the ability of tumor cells to escape from cell death programs.

In the second study, researchers identified another protein, called BAP1, that can safeguard the IP3R3 mediated communication mechanism. When the BAP1 protein is mutated or present in insufficient quantities, IP3R3 is degraded excessively and increases the risk of developing tumors, particularly mesothelioma. Not only are these mutations sometimes hereditary and for this reason, there are families with a high incidence of this disease even in the absence of exposure to risk factors.

The mechanism identified is specific to mesothelioma, but researchers believe that similar altered signaling mechanisms mediated by calcium may occur in other neoplasms.

"Demonstrating this hypothesis will be our next job," anticipates Pinton. "Calcium ion mediated intracellular signaling is one of the fundamental mechanisms of cell function. Certainly, it will not be an immediate goal, but we are convinced that we are getting closer and closer to identifying and correcting the defects that lead to cancer."

Da:

http://www.airc.it/finanziamenti/progetti/riaprire-le-vie-di-comunicazione-del-calcio-per-colpire-il-cancro/?ets_cmmk=3568&utm_source=newsletter&utm_medium=email&utm_content=P.Pinton&utm_campaign=mensile-luglio-2017&ets_sgmt=20195