Cancer immunotherapy company tries to explain deaths in recent trial / La compagnia di immunoterapia contro il cancro cerca di spiegare le morti nel recente trattamento.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

A chimeric antigen receptor–T cell (orange) on a cancer cell (green) / Una cellula T (arancione) del recettore dell'antigene chimerico su una cellula tumorale (verde)

More than a year after five leukemia patients died from an experimental treatment involving genetically engineered immune cells, its developer believes it has a better handle on what went wrong—and possibly how to prevent a repeat of the tragedy. Juno Therapeutics, based in Seattle, Washington, last week presented the most comprehensive public results so far from its internal investigation, concluding that individual patient characteristics and “product variability” made for a lethal combination that led to fatal brain swelling. The company says it is now using insights from its analysis to inform work on a modified cell treatment that is in early-stage clinical trials.   

Stephen Gottschalk, a pediatric oncologist at St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, Tennessee, who is not associated with Juno, says he still finds the clinical trial deaths somewhat mysterious, but he praises the company’s efforts to understand them. “They presented a very comprehensive analysis and they did it in a timely fashion,” Gottschalk says.

The treatment that Juno was testing, known as chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, equips a patient’s own immune cells with a new surface protein that allows them to home in on and kill cancer cells. It’s an approach promising enough that it was honored as part of Science’s Breakthrough of the Year in 2013. And earlier this year two CAR-T cell products were approved, one to treat acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children and young adults, and another for a form of adult lymphoma. 

Juno’s “ROCKET” trial, in which the deaths occurred, offered its CAR-T therapy to patients with ALL. The trial was halted following the deaths, but questions lingered—including whether other CAR-T therapies carried similar risks. The two CAR-T cell therapies now approved in the United States didn’t record the brain swelling, known as cerebral edema, in their clinical trials—though they did cause neurologic toxicities such as altered consciousness, headaches, delirium, and confusion.

Last Friday, at the Society for Immunotherapy of Cancer annual meeting in Oxon Hill, Maryland, representatives from Juno spoke about what happened. Several study participants experienced severe neurologic toxicity, akin to what has happened in other trials of CAR-T cells, but five young adults also succumbed to the cerebral edema. Autopsies of two of these patients revealed a complete breakdown of the blood-brain barrier, a membranous wall that largely separates the content of blood from the central nervous system to protect the brain. The engineered T cells and other immune cells, however, were absent from the brain tissue of these patients.  

The blood-brain barrier disruption appears to be “a unique mechanism within this setting,” said Mark Gilbert, Juno’s chief medical officer, who presented the company’s report.

Juno believes that multiple variables, taken together, led to the devastating effects on patients’ brains, though the company hasn’t elucidated them all in detail. Its investigation focused on the medical history of the patients who died, how their T cells were handled, and what happened to those cells after they were reinfused in the body.

Patients who succumbed to cerebral edema tended to be younger than 30 years old and had intensive chemotherapy with fludarabine and cyclophosphamide before CAR-T cell infusion, Juno’s Gilbert says. But another important factor was probably in the cells: CAR-T cell therapy is highly personalized, with a new batch made for every patient. And Gilbert acknowledges that variability of the patient’s immune cells before being engineered and perhaps inconsistencies in how the cells were handled throughout the process may have played a role. For example, each patient batch varied in the amount of CD8 cells, a T-cell subtype, and the dose of this kind of CAR-T cell significantly correlated with edema development.

Then there’s what happens after the T cells are given back. The Juno investigation found that when the CAR-T cells multiplied extremely rapidly, the patient was more likely to suffer severe neurotoxicity and edema. The modified immune cells typically proliferate about 12 to 14 days after a patient receives them. But, in the fatal cases of the ROCKET trial, this expansion happened a week sooner, only 6 to 8 days postinfusion. Individual variability in blood levels of IL-15, a molecule that stimulates T-cell growth, may account for the early CAR-T surge; IL-15 levels in the patients who had the surge were both higher at the start and grew faster than those in other patients receiving CAR-T cells. Previous research shows IL-15 levels correlate with antileukemia activity, but also with neurotoxicity.

Together, the various patient and product factors “create cumulative risk for fatal neurotoxicity,” says Gilbert, although he cautions that the results of Juno’s internal investigation are not definitive.

Yet, it is already using lessons from the ROCKET trial in their latest product, a CAR-T therapy for adults with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma. In its current phase I clinical trials, the T-cell subtypes are monitored.

Sadly, fatalities are always a risk when developing therapies for advanced cancers, Gottschalk says. “This expectation that you can develop therapies for life-threatening diseases [without deaths] is rather naïve,” he says. “Hopefully, [Juno’s investigation] will also inform other studies going forward.”  When asked whether the deaths in the ROCKET trial could happen with other CAR-T therapies, he doesn’t mince words. “In the end, yes.”

ITALIANO

Più di un anno dopo la morte di cinque pazienti affetti da leucemia da un trattamento sperimentale che coinvolge cellule immunitarie geneticamente ingegnerizzate, il suo sviluppatore ritiene che abbia una migliore padronanza di ciò che è andato storto - e possibilmente come prevenire una ripetizione della tragedia. Juno Therapeutics, con sede a Seattle, Washington, la scorsa settimana ha presentato i risultati pubblici più completi finora lontani dalla sua indagine interna, concludendo che le caratteristiche dei singoli pazienti e la "variabilità del prodotto" hanno prodotto una combinazione letale che ha portato a un gonfiore fatale del cervello. La società afferma che ora sta usando le intuizioni della sua analisi per informare il lavoro su un trattamento cellulare modificato che è in fase di sperimentazione clinica.

Stephen Gottschalk, un oncologo pediatrico del St. Jude Children's Research Hospital di Memphis, nel Tennessee, che non è associato a Juno, dice che trova ancora abbastanza misteriose le morti per i test clinici, ma elogia gli sforzi della compagnia per comprenderli. "Hanno presentato un'analisi molto completa e l'hanno fatto in modo tempestivo", dice Gottschalk.

Il trattamento che Juno stava testando, noto come terapia cellulare dei recettori dell'antigene chimerico (CAR), fornisce alle cellule immunitarie del paziente una nuova proteina di superficie che consente loro di entrare e uccidere le cellule tumorali. È un approccio abbastanza promettente da essere stato premiato come parte della svolta scientifica dell'anno nel 2013. E all'inizio di quest'anno sono stati approvati due prodotti di cellule CAR-T, uno per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) nei bambini e nei giovani adulti e un altro per una forma di linfoma adulto.

Lo studio "ROCKET" di Juno, in cui si sono verificati i decessi, ha offerto la sua terapia con CAR-T ai pazienti con ALL. Il processo è stato interrotto in seguito ai decessi, ma le domande si sono interrotte, incluso se altre terapie di CAR-T presentavano rischi simili. Le due terapie cellulari CAR-T approvate negli Stati Uniti non hanno registrato il gonfiore del cervello, noto come edema cerebrale, nei loro studi clinici, sebbene abbiano causato tossicità neurologiche quali alterazioni della coscienza, mal di testa, delirio e confusione.

Lo scorso venerdì, alla riunione annuale della Society for Immunotherapy of Cancer a Oxon Hill, nel Maryland, i rappresentanti di Juno hanno parlato di quello che è successo. Diversi partecipanti allo studio hanno sperimentato una grave tossicità neurologica, simile a quanto è successo in altri studi su cellule CAR-T, ma anche cinque giovani adulti hanno ceduto all'edema cerebrale. Le autopsie di due di questi pazienti hanno rivelato una rottura completa della barriera emato-encefalica, una parete membranosa che separa in gran parte il contenuto di sangue dal sistema nervoso centrale per proteggere il cervello. Le cellule T ingegnerizzate e altre cellule immunitarie, tuttavia, erano assenti dal tessuto cerebrale di questi pazienti.

La rottura della barriera emato-encefalica sembra essere "un meccanismo unico all'interno di questa impostazione", ha dichiarato Mark Gilbert, chief medical officer di Juno, che ha presentato il rapporto dell'azienda.

Juno crede che più variabili, prese insieme, abbiano portato effetti devastanti sul cervello dei pazienti, anche se la compagnia non li ha chiariti tutti in dettaglio. La sua indagine si è concentrata sulla storia medica dei pazienti che sono morti, su come sono state gestite le cellule T e su cosa è successo a quelle cellule dopo che sono state reinfuse nel corpo.

I pazienti che hanno sofferto di edema cerebrale tendono ad avere meno di 30 anni e hanno avuto una chemioterapia intensiva con fludarabina e ciclofosfamide prima dell'infusione di cellule CAR-T, dice Gilbert di Juno. Ma un altro fattore importante era probabilmente nelle cellule: la terapia cellulare CAR-T è altamente personalizzata, con un nuovo lotto realizzato per ogni paziente. E Gilbert riconosce che la variabilità delle cellule immunitarie del paziente prima di essere ingegnerizzata e forse le incongruenze nel modo in cui le cellule sono state gestite durante il processo potrebbero aver avuto un ruolo. Ad esempio, ciascun lotto di pazienti variava nella quantità di cellule CD8, un sottotipo di cellule T, e la dose di questo tipo di cellule CAR-T era significativamente correlata con lo sviluppo dell'edema.

Poi c'è quello che succede dopo che le cellule T sono state restituite. L'indagine su Giunone ha rilevato che quando le cellule CAR-T si sono moltiplicate molto rapidamente, era più probabile che il paziente soffrisse di grave neurotossicità ed edema. Le cellule immunitarie modificate tipicamente proliferano circa 12-14 giorni dopo che un paziente le riceve. Ma, nei casi fatali dello studio ROCKET, questa espansione è avvenuta una settimana prima, solo da 6 a 8 giorni dopo l'infusione. Variabilità individuale nei livelli ematici di IL-15, una molecola che stimola la crescita delle cellule T, può spiegare il primo aumento di CAR-T; I livelli di IL-15 nei pazienti che hanno avuto il picco erano entrambi più alti all'inizio e sono cresciuti più velocemente rispetto a quelli di altri pazienti che hanno ricevuto cellule CAR-T. La ricerca precedente mostra che i livelli di IL-15 sono correlati all'attività antileucemica, ma anche alla neurotossicità.

Insieme, i vari fattori del paziente e del prodotto "creano un rischio cumulativo di neurotossicità fatale", dice Gilbert, anche se avverte che i risultati dell'indagine interna di Giunone non sono definitivi.

Eppure, sta già usando lezioni tratte dal processo ROCKET

Da:

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/cancer-immunotherapy-company-tries-explain-deaths-recent-trial?utm_campaign=news_daily_2017-11-17&et_rid=344224141&et_cid=1670667