Mutation in blood clotting gene may extend human life span / La mutazione nel gene della coagulazione del sangue può estendere la durata della vita umana

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

The aging process seems unstoppable, but a new study suggests that a gene mutation has extended the life spans of some Amish people. Il processo di invecchiamento sembra inarrestabile, ma un nuovo studio suggerisce che una mutazione genetica ha esteso la durata di vita di alcuni Amish.

The girl, who lived in an Indiana Amish community, nearly bled to death during what should have been routine scalp surgery. Now, more than 20 years later, scientists studying her and other Amish have discovered that the mutation that nearly killed her could have a good side. She harbors two mutant copies of a gene, and therefore lacks a protein that manages blood clotting, but researchers found that people with one inactivated gene copy outlive their peers by a decade and gain protection against diabetes.

“I think it’s a remarkable study,” says cardiologist William Fay of the University of Missouri in Columbia, who was part of the research team that originally identified the girl’s genetic defect but isn’t connected to the new work. The results provide “an important piece of evidence” about the role of the gene in aging. Moreover, researchers have already developed a potential therapy that targets the gene’s protein. A team in Japan is testing it in people who are at high risk of diabetic kidney disease, and researchers hope to launch clinical trials in the United States for conditions such as obesity.

Cardiologist Douglas Vaughan of the Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago, Illinois, who led work published this week in Science Advances, tracked down the original patient because he and his colleagues suspected that the gene had roles beyond blood clotting. “I said, ‘I’ve been thinking about you for a long time,’” he recalls. “She looked at me like I was some sort of weirdo.” Nevertheless, she and 176 other members of her community agreed to take part in a study.

Researchers had already unearthed evidence that plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1), the protein encoded by the gene, influences aging-related illnesses. PAI-1 levels shoot up in people who are obese or have type 2 diabetes or cardiovascular disease, for instance. Mice that make extra of the protein show signs of premature aging. PAI-1 may help drive cellular senescence, a potential key contributor to aging in which cells lose the ability to divide.

The Amish group in Indiana offered a unique opportunity to probe further. Hundreds of its members, descended from a couple who emigrated from Switzerland six generations ago, carry “knockout” mutations of the gene, called SERPINE1. Like the girl, a few of them have two mutated copies, but most have one faulty and one normal copy. The researchers ran physiological tests on 43 people with one mutated gene and compared them with others in the community with two normal versions.

Individuals with one altered gene had longer telomeres, the caps on the ends of chromosomes that wear away as we get older, and appeared to be protected against diabetes, the researchers report. The genetic glitch also correlated with lower insulin levels, a sign of better metabolic health.

Using death records and family histories, the team determined that the median lifespan for people with one copy of the mutation was 85 years—10 years longer than for other community members. “There’s a potential protective effect here,” says human geneticist Andrew Johnson of the National Heart, Lung, and Blood Institute in Framingham, Massachusetts.

Geriatrician Nir Barzilai of Albert Einstein College of Medicine in New York City is less impressed. Earlier this year, he and colleagues reported that a gene variant that tweaks people’s sensitivity to growth hormone also boosts lifespan by about 10 years—although only in men. Barzilai notes that the SERPINE1 results derive from one small group of people; the gene his team studied demonstrated increased lifespan across four groups, including Ashkenazi Jews and a different Amish community. SERPINE1 “is not convincingly a longevity gene,” he says.

More evidence may come from clinical trials of a molecule that blocks PAI-1, developed by Vaughan’s colleagues in Japan. Besides treating diabetic kidney disease, Vaughan believes it could also benefit people with obesity and an age-related metabolic condition—“an exciting possibility,” Johnson says.

But would this strategy be safe, given the protein’s importance for blood clotting? Fay notes that people who harbor one mutated copy of the gene seem to have normal blood clotting, so blocking PAI-1 might not trigger dangerous bleeding. But Johnson says he’s unsure whether researchers can “get the right amount of inhibition” to produce a health benefit without triggering serious side effects.

ITALIANO

La ragazza, che viveva in una comunità Indiana Amish, è quasi morta dissanguata durante quello che avrebbe dovuto essere un normale intervento chirurgico sul cuoio capelluto. Ora, più di 20 anni dopo, gli scienziati che studiano lei e altri Amish hanno scoperto che la mutazione che l'ha quasi uccisa potrebbe avere un lato positivo. Possiede due copie mutanti di un gene, e quindi manca una proteina che gestisce la coagulazione del sangue, ma i ricercatori hanno scoperto che le persone con una copia genica inattivata sopravvivono ai loro coetanei da un decennio e ottengono protezione contro il diabete.

"Penso che sia uno studio notevole", dice il cardiologo William Fay dell'Università del Missouri in Colombia, che faceva parte del gruppo di ricerca che originariamente identificava il difetto genetico della ragazza ma non era collegato al nuovo lavoro. I risultati forniscono "un importante elemento di prova" sul ruolo del gene nell'invecchiamento. Inoltre, i ricercatori hanno già sviluppato una potenziale terapia mirata alla proteina del gene. Un gruppo in Giappone lo sta testando in persone ad alto rischio di malattia renale diabetica, ed i ricercatori sperano di avviare studi clinici negli Stati Uniti per condizioni come l'obesità.

Il cardiologo Douglas Vaughan della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, Illinois, che ha condotto il lavoro pubblicato questa settimana su Science Advances, ha rintracciato il paziente originale perché lui ed i suoi colleghi sospettavano che il gene avesse ruoli oltre la coagulazione del sangue. "Ho detto, 'ho pensato a te per molto tempo'", ricorda. "Mi ha guardato come se fossi una specie di strambo". Tuttavia, lei e altri 176 membri della sua comunità hanno accettato di prendere parte a uno studio.

I ricercatori avevano già scoperto la prova che l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1 (PAI-1), la proteina codificata dal gene, influenza le malattie legate all'invecchiamento. I livelli di PAI-1 si accumulano in persone che sono obese o che hanno il diabete di tipo 2 o malattie cardiovascolari, per esempio. I topi che fanno aumentare la proteina mostrano segni di invecchiamento precoce. Il PAI-1 può aiutare a guidare la senescenza cellulare, un potenziale fattore chiave dell'invecchiamento in cui le cellule perdono la capacità di dividersi.

Il gruppo Amish in Indiana ha offerto un'opportunità unica per indagare ulteriormente. Centinaia di suoi membri, discendenti di una coppia emigrata dalla Svizzera sei generazioni fa, portano mutazioni "knockout" del gene, chiamate SERPINE1. Come la ragazza, alcuni di loro hanno due copie mutate, ma la maggior parte ha una copia difettosa e una copia normale. I ricercatori hanno eseguito test fisiologici su 43 persone con un gene mutato e li hanno confrontati con altri nella comunità con due versioni normali.

Gli individui con un gene alterato avevano telomeri più lunghi, i cappucci alle estremità dei cromosomi che si consumano via via che invecchiamo e sembrano essere protetti dal diabete, riferiscono i ricercatori. Il problema genetico è anche correlato con livelli di insulina più bassi, un segno di una migliore salute metabolica.

Usando i registri della morte e le storie familiari, il gruppo ha stabilito che la durata media delle persone con una copia della mutazione era di 85 anni -10 anni in più rispetto agli altri membri della comunità. "C'è un potenziale effetto protettivo qui", dice il genetista umano Andrew Johnson del National Heart, Lung and Blood Institute di Framingham, nel Massachusetts.

Il Geriatrician Nir Barzilai del College of Medicine Albert Einstein di New York City è meno colpito. All'inizio di quest'anno, lui e colleghi hanno riferito che una variante genetica che modifica la sensibilità delle persone all'ormone della crescita aumenta anche la durata della vita di circa 10 anni, sebbene solo negli uomini. Barzilai osserva che i risultati SERPINE1 derivano da un piccolo gruppo di persone; il gene studiato dal suo gruppo ha dimostrato un aumento della durata della vita in quattro gruppi, compresi gli ebrei ashkenaziti e una diversa comunità amish. SERPINE1 "non è un gene di longevità in modo convincente", afferma.

Altre prove potrebbero provenire da studi clinici su una molecola che blocca il PAI-1, sviluppato dai colleghi di Vaughan in Giappone. Oltre a curare la malattia renale diabetica, Vaughan ritiene che potrebbe anche giovare alle persone con obesità e condizioni metaboliche legate all'età - "una possibilità eccitante", dice Johnson.

Ma questa strategia sarebbe sicura, data l'importanza della proteina per la coagulazione del sangue? Fay osserva che le persone che ospitano una copia mutata del gene sembrano avere una normale coagulazione del sangue, quindi bloccare il PAI-1 potrebbe non innescare un sanguinamento pericoloso. Ma Johnson dice di non essere sicuro che i ricercatori possano "ottenere la giusta dose di inibizione" per produrre un beneficio per la salute senza innescare gravi effetti collaterali

Da:

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/mutation-blood-clotting-gene-may-extend-human-life-span?utm_campaign=news_daily_2017-11-15&et_rid=344224141&et_cid=1666137