Powerful new cancer drugs are saving lives, but can also ignite diabetes or other autoimmune conditions / Nuovi potenti farmaci antitumorali stanno salvando vite umane, ma possono anche provocare il diabete o altre condizioni autoimmuni

Segnalato dal Dott, Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr, Giuseppe Cotellessa

In some people taking new cancer drugs, diabetes arises when the immune system attacks pancreatic islet cells, like this one, that release hormones such as insulin stored in granules (red).  / In alcune persone che assumono nuovi farmaci antitumorali, il diabete insorge quando il sistema immunitario attacca le cellule pancreatiche dell'isoletta, come questa, che rilascia ormoni come l'insulina immagazzinata nei granuli (rosso).

Last week, Yale University immunologist Kevan Herold spoke about a few of his newest diabetes patients to an unlikely audience: oncologists and cancer researchers. At the Society for Immunotherapy of Cancer’s annual meeting in Oxon Hill, Maryland, Herold and other speakers described how a novel class of promising cancer drugs is causing type 1 diabetes and other autoimmune diseases in some of those treated.

Known as checkpoint inhibitors, these medicines rev up the immune system and are rescuing people from deadly cancers. Physicians such as Herold, however, are now seeing a nasty, if treatable, side effect: the rapid onset of conditions such as thyroid disease, colitis, and type 1 diabetes, which all result from an immune attack on the body’s own tissues. As cases mount, researchers across specialties are intensifying efforts to figure out whether certain cancer patients on checkpoint inhibitors are at higher risk—and to learn from this unusual side effect how autoimmune attacks erupt. “These [patients] are human experiments” of the autoimmune process, Herold says.

The first case walked into Herold’s office a few years ago. She was 55 years old and had suddenly developed type 1 diabetes, which occurs when the body destroys cells in the pancreas that make insulin. Though the more common form of diabetes, type 2, is often diagnosed in middle age, type 1 is not. Herold learned that she had melanoma, and weeks earlier had received the checkpoint inhibitor nivolumab, an antibody that blocks the activity of a receptor called PD-1 on T cells. 

“When you stop and think about it, you think, ‘Oh of course this would happen,’” Herold says. PD-1 and the protein that binds to it, PD-L1, help keep T cells in check. Cancer cells often sport PD-L1, suppressing attacks by these immune cells. Five checkpoint inhibitors on the market, approved since 2014, block either PD-L1 or PD-1, unleashing T cells against tumors.

That the immune attack can extend to normal tissue isn’t surprising, in retrospect. Researchers had suspected a link between PD-1/PD-L1 and diabetes as far back as 2003, when a Boston team reported that mice engineered to lack one or the other fell prey to the disease.

Diabetes isn’t the only condition triggered by the drugs. In Tennessee, a man and a woman in their 60s, both in clinical trials combining two checkpoint inhibitors for advanced melanoma, died of immune attacks on their heart. Other patients have come down with colitis, which occurs when the immune system targets the gut. Whereas the diabetes cases are linked almost solely to PD-1 and PD-L1 blockers, other autoimmune conditions have occurred with a different type of checkpoint inhibitor, ipilimumab, which blocks a T cell receptor called CTLA-4.

Groups within academic medical centers are starting to collaborate, with oncologists referring every patient who develops a particular autoimmune disease to a specialist in that condition. Herold has reached out to oncologists at Yale and the University of California, San Francisco (UCSF), to ask that all cancer patients treated with checkpoint inhibitors who then got type 1 diabetes be referred to him. His roster numbers 22 so far.

Some specialists, led by cardiologist Javid Moslehi at Vanderbilt University in Nashville, are trying to build a similar network for autoimmune attacks on the heart, called lymphocytic myocarditis. “There has to be some central way of reporting it,” says Andrew Lichtman, a pathologist at Brigham and Women’s Hospital in Boston who also spoke at the immunotherapy meeting.

The companies that make checkpoint inhibitors have stores of blood and biopsies from participants in their trials, along with clinical information. All could hold clues about who is susceptible to the autoimmune attacks, says UCSF immunologist Jeffrey Bluestone, who is president and CEO of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy. He is seeking anonymized data and tissue samples from the companies and hopes to search for a genetic predisposition, for example, or biomarkers associated with these illnesses.

Bluestone is also designing a study that will evaluate cancer patients from Parker Institute–funded sites before and after they get checkpoint inhibitors and other immunotherapy treatments. This could help identify risk factors and track the onset of autoimmune diseases in real time.

Especially intriguing to scientists is the possibility that checkpoint inhibitors could help show how PD-1 contributes to auto-immune diseases in other patients. Work reported this week in Science Translational Medicine highlights the connection by showing the flip side of PD-1 blocking. A group led by Paolo Fiorina, an immunologist at Boston Children’s Hospital, found that in mice with a form of type 1 diabetes, infusing the animals with blood stem cells that overexpressed PD-L1 reversed the disease. Further studies revealed that the animals had a defect in the RNA molecules that control PD-L1 expression, and that the cells of people with type 1 diabetes had the same defect.

For oncologists thrilled with the spectacular results that checkpoint inhibitors can deliver, the key is to walk “a very fine line” between treating cancer and causing autoimmunity, says immunologist Brian Fife of the University of Minnesota in Minneapolis. Fife, who has been exploring how the drugs can cause diabetes, believes “there’s hope” that scientists will figure this out.

ITALIANO

La settimana scorsa, l'immunologo di Yale University, Kevan Herold, ha parlato di alcuni dei suoi pazienti diabetici più recenti a un pubblico improbabile: oncologi e ricercatori sul cancro. Alla riunione annuale della Society for Immunotherapy of Cancer a Oxon Hill, nel Maryland, Herold e altri relatori hanno descritto come una nuova classe di promettenti farmaci antitumorali stia causando il diabete di tipo 1 e altre malattie autoimmuni in alcuni di questi trattati.

Conosciuti come inibitori del checkpoint, questi medicinali fanno rivoltare il sistema immunitario e stanno salvando la gente dai tumori mortali. I medici come Herold, tuttavia, stanno ora vedendo un effetto collaterale sgradevole, anche se curabile: la rapida insorgenza di malattie come la tiroide, la colite e il diabete di tipo 1, che sono il risultato di un attacco immunitario ai tessuti del corpo. Man mano che i casi aumentano, i ricercatori  specialistici stanno intensificando gli sforzi per capire se alcuni pazienti con cancro negli inibitori del checkpoint sono a rischio più elevato e per imparare da questo insolito effetto collaterale su come avvengono gli attacchi autoimmuni. "Questi [pazienti] sono esperimenti umani" del processo autoimmune, dice Herold.

Il primo caso è entrato nell'ufficio di Herold alcuni anni fa. Aveva 55 anni e aveva improvvisamente sviluppato il diabete di tipo 1, che si verifica quando il corpo distrugge le cellule del pancreas che producono insulina. Anche se la forma più comune di diabete, il tipo 2, è spesso diagnosticata nella mezza età, il tipo 1 non lo è. Herold ha appreso che lei aveva il melanoma e settimane prima aveva ricevuto l'inibitore del checkpoint nivolumab, un anticorpo che blocca l'attività di un recettore chiamato PD-1 sulle cellule T.

"Quando ti fermi a pensarci, pensi, 'Oh certo che succederà,'" dice Herold. PD-1 e la proteina che si lega ad esso, PD-L1, aiutano a tenere sotto controllo i linfociti T. Le cellule tumorali spesso silenziano il PD-L1, sopprimendo gli attacchi di queste cellule immunitarie. Cinque inibitori del checkpoint sul mercato, approvati dal 2014, bloccano PD-L1 o PD-1, scatenando le cellule T contro i tumori.

Che l'attacco immunitario possa estendersi ai tessuti normali non è sorprendente, in retrospettiva. I ricercatori avevano sospettato un legame tra PD-1 / PD-L1 e diabete già nel 2003, quando un team di Boston ha riferito che i topi progettati per essere privi dell'uno o l'altro erano preda della malattia.

Il diabete non è l'unica condizione scatenata dai farmaci. In Tennessee, un uomo e una donna di 60 anni, entrambi in studi clinici che combinavano due inibitori del checkpoint per il melanoma avanzato, morirono di attacchi immunitari sul loro cuore. Altri pazienti hanno sviluppato la colite, che si verifica quando il sistema immunitario colpisce l'intestino. Mentre i casi di diabete sono legati quasi esclusivamente a bloccanti PD-1 e PD-L1, altre condizioni autoimmuni si sono verificate con un diverso tipo di inibitore del checkpoint, ipilimumab, che blocca un recettore delle cellule T chiamato CTLA-4.

I gruppi all'interno dei centri medici accademici stanno iniziando a collaborare, con gli oncologi che riferiscono a tutti i pazienti che sviluppano una particolare malattia autoimmune da uno specialista in quella condizione. Herold ha contattato gli oncologi di Yale e della University of California, a San Francisco (UCSF), per chiedere che tutti i pazienti affetti da cancro trattati con inibitori del checkpoint che hanno ricevuto il diabete di tipo 1 siano stati indirizzati a lui. Ha raggiunto il  numero 22 finora.

Alcuni specialisti, guidati dal cardiologo Javid Moslehi alla Vanderbilt University di Nashville, stanno cercando di costruire una rete simile per gli attacchi autoimmuni sul cuore, chiamata miocardite linfocitica. "Deve esserci un modo centrale di segnalarlo", afferma Andrew Lichtman, patologo presso Brigham and Women's Hospital di Boston, che ha anche parlato alla riunione di immunoterapia.

Le aziende che effettuano gli inibitori del checkpoint hanno depositi di sangue e biopsie dai partecipanti ai loro studi, insieme a informazioni cliniche. Tutto potrebbe contenere indizi su chi sia suscettibile agli attacchi autoimmuni, dice l'immunologo UCSF Jeffrey Bluestone, che è presidente e amministratore delegato del Parker Institute for Cancer Immunotherapy. Sta cercando dati anonimi e campioni di tessuti dalle aziende e spera di cercare una predisposizione genetica, per esempio, o biomarcatori associati a queste malattie.

Bluestone sta anche progettando uno studio che valuterà i pazienti oncologici dai siti finanziati dal Parker Institute prima e dopo aver ricevuto inibitori del checkpoint e altri trattamenti immunoterapici. Ciò potrebbe aiutare a identificare i fattori di rischio e monitorare l'insorgenza di malattie autoimmuni in tempo reale.

Particolarmente intrigante per gli scienziati è la possibilità che gli inibitori del checkpoint possano aiutare a dimostrare come il PD-1 contribuisca alle malattie autoimmuni in altri pazienti. Il lavoro riportato questa settimana su Science Translational Medicine evidenzia la connessione mostrando il rovescio della medaglia del blocco PD-1. Un gruppo guidato da Paolo Fiorina, un immunologo del Boston Children's Hospital, ha scoperto che nei topi con una forma di diabete di tipo 1, infondendo agli animali cellule staminali del sangue che sovraesprimevano la PD-L1, la malattia era invertita. Ulteriori studi hanno rivelato che gli animali avevano un difetto nelle molecole di RNA che controllano l'espressione di PD-L1 e che le cellule di persone con diabete di tipo 1 avevano lo stesso difetto.

Per gli oncologi entusiasti degli spettacolari risultati che gli inibitori del checkpoint possono fornire, la chiave è quella di percorrere "una linea molto sottile" tra il trattamento del cancro e la causa dell'autoimmunità, afferma l'immunologo Brian Fife dell'Università del Minnesota a Minneapolis. Fife, che ha esplorato il modo in cui i farmaci possono causare il diabete, ritiene che "ci sia speranza" che gli scienziati lo scopriranno.

Da:

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/powerful-new-cancer-drugs-are-saving-lives-can-also-ignite-diabetes-or-other-autoimmune