Excitement as trial shows Huntington's drug could slow progress of disease / Eccitazione come la prova mostra che il farmaco per la malattia di Huntington potrebbe rallentare il progresso della malattia stessa.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /      Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Hailed as ‘enormously significant’, results in groundbreaking trial are first time a drug has been shown to suppress effects of Huntington’s genetic mutation.

 landmark trial for Huntington’s disease has announced positive results, suggesting that an experimental drug could become the first to slow the progression of the devastating genetic illness.

The results have been hailed as “enormously significant” because it is the first time any drug has been shown to suppress the effects of the Huntington’s mutation that causes irreversible damage to the brain. Current treatments only help with symptoms, rather than slowing the disease’s progression.

What is Huntington's disease?

Huntington’s disease is a congenital degenerative condition caused by a single defective gene. Most patients are diagnosed in middle age, with symptoms including mood swings, irritability and depression. As the disease progresses, more serious symptoms can include involuntary jerky movements, cognitive difficulties and issues with speech and swallowing.

Currently there is no cure for Huntington's, although drugs exist which help manage some of the symptoms. It is thought that about 12 people in 100,000 are affected by Huntington's, and if a parent carries the faulty gene there is a 50% chance they will pass it on to their offspring. 

Prof Sarah Tabrizi, director of University College London’s Huntington’s Disease Centre who led the phase 1 trial, said the results were “beyond what I’d ever hoped ... The results of this trial are of ground-breaking importance for Huntington’s disease patients and families,” she said.

The results have also caused ripples of excitement across the scientific world because the drug, which is a synthetic strand of DNA, could potentially be adapted to target other incurable brain disorders such as Alzheimer’s and Parkinson’s. The Swiss pharmaceutical giant Roche has paid a $45m licence fee to take the drug forward to clinical use.

Huntington’s is an incurable degenerative disease caused by a single gene defect that is passed down through families.

The first symptoms, which typically appear in middle age, include mood swings, anger and depression. Later patients develop uncontrolled jerky movements, dementia and ultimately paralysis. Some people die within a decade of diagnosis.

“Most of our patients know what’s in their future,” said Ed Wild, a UCL scientist and consultant neurologist at the National Hospital for Neurology and Neurosurgery in London, who administered the drug in the trial.

The mutant Huntington’s gene contains instructions for cells to make a toxic protein, called huntingtin. This code is copied by a messenger molecule and dispatched to the cell’s protein-making machinery. The drug, called Ionis-HTTRx, works by intercepting the messenger molecule and destroying it before the harmful protein can be made, effectively silencing the effects of the mutant gene.

To deliver the drug to the brain, it has to be injected into the fluid around the spine using a four-inch needle.

Prof John Hardy, a neuroscientist at UCL who was not involved in the trial, said: “If I’d have been asked five years ago if this could work, I would have absolutely said no. The fact that it does work is really remarkable.”

The trial involved 46 men and women with early stage Huntington’s disease in the UK, Germany and Canada. The patients were given four spinal injections one month apart and the drug dose was increased at each session; roughly a quarter of participants had a placebo injection.

After being given the drug, the concentration of harmful protein in the spinal cord fluid dropped significantly and in proportion with the strength of the dose. This kind of closely matched relationship normally indicates a drug is having a powerful effect.

“For the first time a drug has lowered the level of the toxic disease-causing protein in the nervous system, and the drug was safe and well-tolerated,” said Tabrizi. “This is probably the most significant moment in the history of Huntington’s since the gene [was isolated].”

The trial was too small, and not long enough, to show whether patients’ clinical symptoms improved, but Roche is now expected to launch a major trial aimed at testing this.

If the future trial is successful, Tabrizi believes the drug could ultimately be used in people with the Huntington’s gene before they become ill, possibly stopping symptoms ever occurring. “They may just need a pulse every three to four months,” she said. “One day we want to prevent the disease.”

The drug, developed by the California biotech firm Ionis Pharmaceuticals, is a synthetic single strand of DNA customised to latch onto the huntingtin messenger molecule.

The unexpected success raises the tantalising possibility that a similar approach might work for other degenerative brain disorders. “The drug’s like Lego,” said Wild. “You can target [any protein].”

For instance, a similar synthetic strand of DNA could be made to target the messenger that produces misshapen amyloid or tau proteins in Alzheimer’s.

“Huntington’s alone is exciting enough,” said Hardy, who first proposed that amyloid proteins play a central role in Alzheimer’s. “I don’t want to overstate this too much, but if it works for one, why can’t it work for a lot of them? I am very, very excited.”

Prof Giovanna Mallucci, associate director of UK Dementia Research Institute at the University of Cambridge, described the work as a “tremendous step forward” for individuals with Huntington’s disease and their families.

“Clearly, there will be much interest into whether it can be applied to the treatment of other neurodegenerative diseases, like Alzheimer’s,” she added. However, she said that in the case of most other disorders the genetic causes are complex and less well understood, making them potentially harder to target.

About 10,000 people in the UK have the condition and about 25,000 are at risk. Most people with Huntington’s inherited the gene from a parent, but about one in five patients have no known family history of the disease.

ITALIANO

Acclamato come "enormemente significativo", i risultati in sperimentazioni rivoluzionarie sono la prima volta che un farmaco ha dimostrato di sopprimere gli effetti della mutazione genetica di Huntington.

Un processo decisivo per la malattia di Huntington ha annunciato risultati positivi, suggerendo che un farmaco sperimentale potrebbe essere il primo a rallentare la progressione della devastante malattia genetica.

I risultati sono stati salutati come "enormemente significativi" perché è la prima volta che un farmaco ha dimostrato di sopprimere gli effetti della mutazione di Huntington che causa danni irreversibili al cervello. I trattamenti attuali aiutano solo con i sintomi, piuttosto che rallentare la progressione della malattia.

Qual è la malattia di Huntington?

La malattia di Huntington è una condizione degenerativa congenita causata da un singolo gene difettoso. La maggior parte dei pazienti viene diagnosticata nella mezza età, con sintomi quali sbalzi d'umore, irritabilità e depressione. Con il progredire della malattia, i sintomi più gravi possono includere movimenti involontari a scatti, difficoltà cognitive e problemi con la parola e la deglutizione.

Attualmente non esiste una cura per Huntington, sebbene esistano farmaci che aiutano a gestire alcuni dei sintomi. Si pensa che circa 12 persone su 100.000 siano colpite da Huntington e se un genitore porta il gene difettoso c'è una probabilità del 50% che lo trasmettano alla loro prole.

Il professor Sarah Tabrizi, direttore del Huntington's Disease Center dell'Università di Londra, che ha condotto lo studio di fase 1, ha detto che i risultati sono "al di là di quello che avrei mai sperato ... I risultati di questo studio sono di fondamentale importanza per i pazienti con malattia di Huntington e famiglie ", ha detto.

I risultati hanno anche causato ondate di eccitazione in tutto il mondo scientifico perché il farmaco, che è un filamento sintetico del DNA, potrebbe potenzialmente essere adattato per colpire altri disturbi cerebrali incurabili come l'Alzheimer e il Parkinson. Il colosso farmaceutico svizzero Roche ha pagato un canone di 45 milioni di dollari per portare il farmaco in uso clinico.

L'Huntington è una malattia degenerativa incurabile causata da un singolo difetto genetico che viene trasmesso attraverso le famiglie.

I primi sintomi, che in genere compaiono nella mezza età, includono sbalzi d'umore, rabbia e depressione. I pazienti successivamente sviluppano movimenti a scatti incontrollati, demenza e infine paralisi. Alcune persone muoiono entro un decennio dalla diagnosi.

"La maggior parte dei nostri pazienti sa cosa c'è nel loro futuro", ha detto Ed Wild, uno scienziato dell'UCL e neurologo consulente presso l'Ospedale Nazionale di Neurologia e Neurochirurgia di Londra, che ha somministrato il farmaco nel processo.

Il gene mutante di Huntington contiene istruzioni per le cellule di produrre una proteina tossica, chiamata huntingtina. Questo codice viene copiato da una molecola messaggera e inviato al macchinario di produzione delle proteine ​​della cellula. Il farmaco, chiamato Ionis-HTTRx, agisce intercettando la molecola del messaggero e distruggendolo prima che la proteina dannosa possa essere prodotta, attenuando efficacemente gli effetti del gene mutante.

Per consentire l'arrivo del farmaco al cervello, deve essere iniettato nel fluido intorno alla colonna vertebrale utilizzando un ago da quattro pollici.

Il professor John Hardy, un neuroscienziato dell'UCL che non è stato coinvolto nel processo, ha dichiarato: "Se mi avessero chiesto cinque anni fa se questo potesse funzionare, avrei assolutamente detto di no. Il fatto che funzioni è davvero notevole. "

Il processo ha coinvolto 46 uomini e donne con malattia di Huntington in fase iniziale nel Regno Unito, Germania e Canada. I pazienti sono stati sottoposti a quattro iniezioni spinali a distanza di un mese e la dose del farmaco è stata aumentata ad ogni sessione; circa un quarto dei partecipanti ha ricevuto un'iniezione di placebo.

Dopo aver ricevuto il farmaco, la concentrazione di proteine ​​nocive nel liquido del midollo spinale è diminuita significativamente e in proporzione alla forza della dose. Questo tipo di relazione strettamente correlata indica normalmente che un farmaco sta avendo un effetto potente.

"Per la prima volta un farmaco ha abbassato il livello delle proteine ​​che causano malattie tossiche nel sistema nervoso, e il farmaco era sicuro e ben tollerato", ha detto Tabrizi. "Questo è probabilmente il momento più significativo nella storia di Huntington dal momento che il gene [è stato isolato]."

Lo studio era troppo piccolo, e non abbastanza lungo, per mostrare se i sintomi clinici dei pazienti fossero migliorati, ma Roche ora dovrebbe lanciare una prova importante per testare questo.

Se la sperimentazione futura avrà successo, Tabrizi ritiene che il farmaco possa essere utilizzato in definitiva nelle persone con il gene di Huntington prima che si ammalino, probabilmente per fermare i sintomi. "Potrebbero avere solo bisogno di un impulso ogni tre o quattro mesi", ha detto. "Un giorno vogliamo prevenire la malattia".

Il farmaco, sviluppato dalla società biotech della California Ionis Pharmaceuticals, è un singolo filamento sintetico di DNA personalizzato per attaccarsi alla molecola del cacciatore.

Il successo inaspettato solleva l'allettante possibilità che un simile approccio possa funzionare per altri disturbi cerebrali degenerativi. "Il farmaco è come il Lego," disse Wild. "Puoi indirizzare [qualsiasi proteina]."

Per esempio, un simile filamento sintetico di DNA potrebbe essere fatto per colpire il messaggero che produce proteine ​​deformi amiloide o tau nell'Alzheimer.

"La sola Huntington è abbastanza eccitante", ha detto Hardy, che per primo ha proposto che le proteine ​​amiloidi svolgano un ruolo centrale nell'Alzheimer. "Non voglio esagerare troppo su questo, ma se funziona per uno, perché non può funzionare per molti di loro? Sono molto, molto eccitato. "

La prof.ssa Giovanna Mallucci, direttore associato del Dementia Research Institute del Regno Unito presso l'Università di Cambridge, ha descritto il lavoro come un "tremendo passo in avanti" per le persone con la malattia di Huntington e le loro famiglie.

"Chiaramente, ci sarà molto interesse se possa essere applicato al trattamento di altre malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer", ha aggiunto. Tuttavia, ha detto che nel caso della maggior parte degli altri disturbi le cause genetiche sono complesse e meno ben comprese, il che le rende potenzialmente più difficili da raggiungere.

Circa 10.000 persone nel Regno Unito hanno la condizione e circa 25.000 sono a rischio. La maggior parte delle persone con Huntington ha ereditato il gene da un genitore, ma circa un paziente su cinque non ha una storia familiare conosciuta della malattia.

Da:

https://www.theguardian.com/science/2017/dec/11/excitement-as-huntingtons-drug-shown-to-slow-progress-of-devastating-disease