Un nuovo approccio di terapia genica contro le malattie del sangue? / A new approach of gene therapy against blood diseases?

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Su Nature Genetics il racconto di alcuni ricercatori che sono riusciti, in vitro, a ripristinare la produzione di emoglobina fetale, introducendo "mutazioni benefiche" con la tecnologia CRISPR. Un approccio che potrebbe essere usato per terapie contro la beta talassemia e l'anemia falciforme

Correggere una mutazione con un’altra mutazione, nell’idea di introdurre un errore “benefico” capace di rimediare a un difetto iniziale. È questa l’idea presentata oggi sulle pagine di Nature Genetics, dove un team di ricercatori australiani e giapponesi racconta come introdurre mutazioni benefiche potrebbe aiutare lo sviluppo di terapie geniche per alcune malattie del sangue.

Il riferimento è alla beta talassemia e all’anemia falciforme, patologie a base genetica in cui le molecole di emoglobina – la proteina contenuta all’interno dei globuli rossi e deputata al trasporto di ossigeno – sono difettose.

L’idea dei ricercatori è quella di superare le mutazioni genetiche tipiche di queste malattie introducendone altre benefiche, ripristinando, con terapia genica, la produzione dell’emoglobina fetale, solitamente presente in piccolissime quantità da adulti. In effetti, continuano gli scienziati, esistono rare condizioni in cui la produzione di emoglobina fetale è elevata e si riescono così ad attenuare le condizioni di alcune di queste patologie. Perché, si sono chiesti i ricercatori, non replicare lo stesso meccanismo? È possibile ripristinare la produzione di emoglobina fetale e compensare così la produzione di emoglobine difettose per chi soffre di beta talassemia e anemia falciforme?

Proseguire su questa strada ha richiesto la combinazione di diverse esperienze: bioinformatica, analisi della struttura delle proteine e genetica, tramite cui i ricercatori sono riusciti prima a capire come è silenziato nell’età adulta il gene dell’emoglobina fetale e poi come riaccenderlo con l’ingegneria genetica. “Abbiamo scoperto che due geni, BCL11A e ZBTB7A, spengono il gene dell’emoglobina fetale legandosi direttamente ad esso – ha raccontato Merlin Crossley della University of New South Wales, a capo dello studio – Mutazioni benefiche funzionano distruggendo  i due siti in cui si legano questi due geni”. Più propriamente i prodotti di questi geni: proteine che hanno la funzione di reprimere l’espressione genetica, in questo caso.

A questo punto quello fatto dai ricercatori – su cellule della linea eritroide, da cui derivano gli eritrociti, le cellule che trasportano l’emoglobina nel sangue – è stato di intervenire geneticamente, con la tecnologia CRISPR-Cas9 – per modificare geneticamente il gene dell’emoglobina fetale. L’alterazione introdotta in questo caso aveva lo scopo di inibire il legame dei repressori (in particolare a livello del gene della catena gamma dell’emoglobina fetale), di fatto togliendo il silenziamento e permettendo all’emoglobina fetale di tornare ad esprimersi. Con una particolarità: “Potremmo parlare di terapia genica biologica perché non introduciamo nuovo DNA nelle cellule – ha spiegato Crossley – piuttosto le ingegnerizziamo con mutazioni benigne che riscontriamo anche naturalmente e che sappiamo poter essere benefiche per le persone con queste malattie”.

La scoperta – seppur in vitro – ha permesso agli scienziati di capire come funzioni in silenziamento di questa proteina, ma anche di aprire la strada allo sviluppo di terapie per queste malattie del sangue utilizzando CRISPR. Prima, come di consueto, sarà necessario replicare i risultati, mostrare la sicurezza dell’approccio e la sua efficacia su larga scala. La strada per ora è e rimane lunga.

ENGLISH

In Nature Genetics the story of some researchers who have managed, in vitro, to restore the production of fetal hemoglobin, introducing "beneficial mutations" with CRISPR technology. An approach that could be used for therapies against beta thalassemia and sickle cell anemia

Correcting a mutation with another mutation, in the idea of ​​introducing a "beneficial" error capable of remedying an initial defect. This is the idea presented today in the pages of Nature Genetics, where a team of Australian and Japanese researchers tells how introducing beneficial mutations could help the development of gene therapies for some blood diseases.

The reference is to beta thalassemia and sickle cell anemia, genetic diseases in which the molecules of hemoglobin - the protein contained in the red blood cells and responsible for the transport of oxygen - are defective.

The researchers' idea is to overcome the genetic mutations typical of these diseases by introducing other beneficial ones, restoring, with gene therapy, the production of fetal hemoglobin, usually present in very small quantities as adults. In fact, scientists continue, there are rare conditions in which the production of fetal hemoglobin is high and thus the conditions of some of these pathologies are reduced. Why, did the researchers ask themselves, do not replicate the same mechanism? Is it possible to restore the production of fetal hemoglobin and thus compensate for the production of defective hemoglobins for those suffering from beta thalassemia and sickle cell anemia?

Continuing along this path required the combination of different experiences: bioinformatics, analysis of the structure of proteins and genetics, through which the researchers have first been able to understand how the fetal hemoglobin gene is silenced in adulthood and then how to re-light it with the genetic engineering. "We discovered that two genes, BCL11A and ZBTB7A, turn off the fetal hemoglobin gene by binding directly to it - said Merlin Crossley of the University of New South Wales, head of the study - Beneficial mutations work by destroying the two sites in which they bind these two genes ". More properly, the products of these genes: proteins that have the function of repressing genetic expression, in this case.

At this point the one made by the researchers - on cells of the erythroid line, from which derive the erythrocytes, the cells that carry hemoglobin in the blood - was to intervene genetically, with CRISPR-Cas9 technology - to genetically modify the gene of fetal hemoglobin. The alteration introduced in this case was intended to inhibit the binding of repressors (in particular at the level of the gamma chain of the fetal hemoglobin), effectively removing the silencing and allowing the fetal hemoglobin to return to expression. With a special feature: "We could talk about biological gene therapy because we do not introduce new DNA into cells - explained Crossley - rather we engineer them with benign mutations that we also naturally find and that we know can be beneficial for people with these diseases".

The discovery - albeit in vitro - allowed scientists to understand how it silences this protein, but also paves the way for the development of therapies for these blood diseases using CRISPR. First, as usual, it will be necessary to replicate the results, show the safety of the approach and its effectiveness on a large scale. The road is now and remains long.

Da:

https://www.galileonet.it/2018/04/terapia-genica-beta-talassemia-anemia-falciforme/?utm_campaign=Newsatme&utm_content=Un%2Bnuovo%2Bapproccio%2Bdi%2Bterapia%2Bgenica%2Bcontro%2Ble%2Bmalattie%2Bdel%2Bsangue%3F&utm_medium=news%40me&utm_source=mail%2Balert